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K药再赢一线 - KEYNOTE-590的那些看点

2020年09月21日

来源：医脉通肿瘤科

■ 导读

2020年8月19日，美国默沙东公司宣布旨在评估PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂和5-氟尿嘧啶一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的III期临床研究KEYNOTE-590的中期分析结果显示，该研究达到了总生存（OS）和无疾病进展生存（PFS）的主要终点，相比当前的标准一线化疗方案，帕博利珠单抗联合治疗方案在整体研究人群，以及各研究亚组人群的治疗中显示了具有统计学意义和临床意义的OS和PFS的改善。在肿瘤客观缓解率（ORR）这个此要终点上，免疫联合化疗方案也显示了显著的提升。

KEYNOTE-590是一项全球多中心，随机、双盲对照的III期临床研究，共入组了749例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者，包括食管腺癌、鳞状细胞癌（ESCC），或胃食管连接部Siewert I型腺癌。这些患者按照1:1的比例随机接受帕博利珠单抗单药治疗（200 mg Q3W）联合顺铂和5-FU或安慰剂联合顺铂和5-FU。该研究根据病理类型（腺癌或食管鳞癌人群）、地域（亚洲或非亚洲人群）和ECOG评分做随机分层。

KEYNOTE-590研究设计

研究主要终点为食管鳞状细胞癌（ESCC)、PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的ESCC和ITT及ITT群体的总生存期（OS）,以及食管鳞状细胞癌（ESCC)、PD-L1 CPS≥10的ITT，以及ITT群体的无疾病进展生存（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），持续缓解时间(DOR），以及安全性和耐受性等。

KEYNOTE-590研究的具体结果将在今年9月18日-22日举办的欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上正式发布。

在过去几十年，晚期食管癌的一线治疗方案表现为药物选择有限，疗效有限；K药联合化疗一线治疗方案能否在食管癌复制其在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的成功，改变食管癌的临床实践？

随着今年（6月19日）包括K药在内的两个PD-1免疫检查点抑制剂在国内获批二线治疗局部晚期或转移性ESCC，免疫治疗在食管癌的新辅助、术后辅助治疗的临床研究和临床实践“全面开花”（Clinicaltrials.com 的搜索结果显示有近10个联合PD-1单抗新辅助治疗食管癌的注册临床研究在国内开展。）KEYNOTE-590研究的阳性结果将为早期食管癌治疗的临床实践带来怎样的改变？

在KEYNOTE-590研究结果即将发布之际，小编抛砖引玉，总结了以下几个研究的看点。

看点一：ITT人群的OS改善多显著

晚期转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以5-FU，或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位的总生存不到一年。

K药联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）、鳞状NSCLC，胃癌/胃食管结合部腺癌、头颈部鳞癌（HNSCC）的III期临床研究结果都已在近两年的美国临床肿瘤学学会（ASCO）的年会或ESMO大会上发布。

K药联合化疗一线治疗NSCLC， HNSCC, GC/GEC的III期临床研究OS数据结果对比

在免疫治疗之前，含铂化疗一线治疗是这些复发或转移性肿瘤的标准一线治疗方案，与化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌相同，化疗方案带来的中位OS不超过12个月。除了针对晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的KEYNOTE-062研究之外， K药联合化疗一线治疗方案为非鳞NSCLC、鳞状NSCLC以及头颈部鳞癌都能带来相比标准的含铂化疗具有统计学意义的OS改善，中位OS在治疗HNSCC的13.0个月(KEYNOTE-048）至治疗非鳞NSCLC的22.0个月(KEYNOTE-189)之间，死亡风险降低幅度在28%-44%之间。

NSCLC和恶性黑色素瘤是让免疫治疗最早大放异彩的两个瘤种，而KEYNOTE-189是首个验证PD-1免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗可为转移性恶性肿瘤带来OS获益的III期临床研究，是免疫治疗彻底改变晚期NSCLC临床实践的一个标志性的起点。

KEYNOTE-590的研究结果能否超越KEYNOTE-189研究所显示的OS获益？这是KEYNOTE-590研究结果的一个看点。

看点二：PD-L1低表达人群是否也有显著OS获益

帕博利珠单抗单药二线治疗局部晚期或转移性食管癌的III期临床研究KEYNOTE-181的结果显示，K药单药治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）食管鳞癌可带来显著的OS获益，中位OS为10.1个月，相比化疗延长了3.4个月，死亡风险降低39%，但在整体人群中却未能显示显著的OS获益。

因此，美国食品药品监督管理局仅批准K药用于PD-L1表达阳性（CPS≥10）的局部晚期或转移性食管鳞癌的二线治疗。

与K药同时获批PD-1免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗虽然没有人群限制，但其III期临床研究ESCORT的PD-L1分层亚组分析结果显示， PD-L1表达阴性亚组对于免疫治疗的反应显然不如PD-L1表达阳性亚组，免疫治疗仅带来的18% (HR， 0.82 [95%CI, 0.62-1.09]）的死亡风险降低幅度，而且该HR值的可信区间上限超过1.00，所以与对照组相比并不具有显著差异。

ESCORT研究中PD-L1分层人群OS数据结果分析

K药联合化疗一线治疗ITT人群的显著OS获益是否主要来源于PD-L1（CPS≥10)人群的OS获益？PD-L1表达阴性人群（ITT或ESCC）是否也能从免疫联合治疗方案中得到显著的OS获益？

在KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的PD-L1分层分析结果显示，K药联合含铂化疗一线治疗可以为不同PD-L1表达人群带来OS和PFS2获益，意味着在临床实践中，医生无需考虑患者的PD-L1表达状态即可给予K药联合化疗一线治疗。

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究中根据PD-L1表达分层的OS数据结果

KEYNOTE-590研究结果是否能让免疫治疗在真正意义上覆盖全人群，让所有的局部晚期或转移性食管癌患者从免疫治疗中获益？这是KEYNOTE-590研究的另外一大看点。

看点三：亚洲/中国人群OS获益是否更显著

KEYNOTE-181研究结果显示，K药单药二线治疗亚洲和中国局部晚期或转移性食管癌带来的OS获益相比整体人群更显著，中位OS改善分别为3.5个月和2.8个月，死亡风险分别降低37%和45%; 而整体人群的OS未得到改善，死亡风险仅降低15%。

KEYNOTE-181研究中整体人群、亚洲亚组和中国人群OS数据对比

在PD-L1表达阳性人群中，OS获益的差异更明显。

KEYNOTE-181研究中PD-L1表达阳性的整体人群、亚洲和中国人群的OS结果

K药偏好亚洲和中国患者在晚期胃癌/胃食管交接部腺癌（KEYNOTE-062)、复发或转移性头颈部鳞癌(KEYNOTE-048)、转移性NSCLC(KEYNOTE-407)、不可切除的晚期肝细胞癌(KEYNOTE-240)治疗上都有显现。

K药单药一线治疗PD-L1`表达阳性的亚洲晚期胃癌/胃食管结合部腺癌显示比治疗整体人群带来更明显的OS获益(KEYNOTE-062研究)

K药单药一线治疗亚洲HNSCC显示比治疗非亚洲人群带来更明显的OS获益(KEYNOTE-048研究)

K药联合化疗一线治疗亚洲/中国鳞状NSCLC显示相比治疗整体研究人群带来更明显的OS获益（KEYNOTE-407）

K药单药一线治疗日本HCC显示比治疗整体人群带来更明显的OS获益(KEYNOTE-240研究)

KEYNOTE-590研究按地域（亚洲或非亚洲人群）做了随机分层，中国大陆地区也有19个中心参与了该研究。K药联合化疗一线治疗局晚或转移性食管癌是否会再次展示对亚洲和中国人群的偏好值得期待。

2018年8月20日，美国FDA基于KEYNOTE-189研究的阳性结果正式批准K药联合含铂化疗一线治疗非鳞NSCLC，开启了晚期非小细胞肺癌一线治疗的变革。2年后，同样获得阳性结果KEYNOTE-590研究结果能否让同为胸部肿瘤但却一直被笼罩在“老大哥”NSCLC阴影下的食管癌在K药的助推下，乘风破浪，让已几十年处于“迷茫尴尬”状态的局部晚期或转移性食管癌一线治疗驶向大陆？今年的9月22日凌晨1点19分将揭晓答案。

排版编辑：DD