基于已公布的ASCEND-8研究结果，塞瑞替尼450mg随餐给药方案已在中国获批用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的任意线治疗。该研究包含我国台湾患者的亚洲亚组中的疗效和安全性如何？2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，ASCEND-8研究亚洲亚组数据（摘要号1348P）[1]重磅公布，【肿瘤资讯】第一时间采访到广东省人民医院吴一龙教授，为我们解读该研究结果对我国ALK阳性晚期NSCLC临床实践方面的指导作用和临床意义。
广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表
塞瑞替尼ASCEND-8研究亚洲人群数据对于中国临床医生和患者有更高的参考价值
吴一龙教授：今天ESMO报道了ASCEND-8研究的亚洲数据结果。我们可以看到这个数据是非常令人惊喜的。我们首先要看看这个研究的背景，为什么做这样的一个临床研究？大家知道ALK被老百姓和患者称为黄金突变，也可以称为是钻石突变。我们现在已经有非常多的ALK抑制剂药物可供选择。塞瑞替尼是其中之一，在之前ASCEND-4这个最主要的研究[2]里面，我们看到了塞瑞替尼750mg空腹的疗效非常好。但是主要问题出在它的毒副作用，使用750mg空腹这样的剂量，有很多患者因为毒性而暂停药物或者进行减量。因此我们提出一个问题，既然这么高的剂量需要暂停给药或减少剂量，那么究竟是什么因素在影响呢？在这种背景之下就有了ASCEND-8研究[3]。ASCEND-8研究的设计是要看看减少剂量之后，对塞瑞替尼的疗效和安全性产生了什么样的影响？ASCEND-8同时是一个随机对照临床试验，对照组采用了750mg空腹模式，然后再加上两个试验组，一组是600mg，一组是450mg。600mg组和450mg组与750mg最大的不同在于塞瑞替尼是在餐后随餐来使用。所以在这样的剂量下我们主要是看食物对这个药物的影响，是不是有了随餐服用之后能够延缓药物的吸收，让低剂量随餐来达到更好的效果和减少它的毒性，这就是整个ASCEND-8临床试验的一个初衷和结果。
之前已经有针对ASCEND-8研究意向治疗（ITT）人群的报道，今年ESMO大会主要是报道了74例亚洲人群的亚组分析结果。所以这一点我认为它既进一步的拓展了我们对这个药物在治疗ALK阳性患者中的作用，更为重要的是亚洲人群数据对我们中国医生和患者可能有更高的参考价值。
塞瑞替尼450mg随餐长期生存数据令人欢心和鼓舞，3年OS率高达93%，3年PFS率高达59%
吴一龙教授：这次ASCEND-8亚洲亚组数据更新，我们给大家强调的是两个数字3年无进展生存（PFS）率和3年总生存（OS）率。在亚洲人群中中位随访38个月，3年PFS率达到了59%，3年OS率达到了93%。我们请大家注意这两个数字，这两个数字非常有意思，59%的PFS率就意味着有超过一半的患者活过了3年之后仍然是疾病没有进展并且控制的非常好。而93%的生存率就意味着，几乎所有的患者，10位患者中有超过9位患者实际上已经活过了3年以上。所以我觉得这个结果非常令人高兴，令人欢喜。
然后我们从安全性的角度来看，在安全性上，餐后服用这样模式调整对消化道副作用的减少也起到很大的作用，而这种减少让患者的耐受性会更好，药物的依从性会更高。
亚洲人群长期生存数据优异，提示塞瑞替尼可以和阿来替尼媲美，为一线用药选择提供重要依据
吴一龙教授：大家知道我们今天已经有非常多的药物可以作为ALK突变患者的治疗，对患者来讲是一个大喜事。但是困扰医生和我们患者的是，这么多药物我们该如何进行选择？我觉得塞瑞替尼这样一个数据公布之后，从疗效到安全性，各方面的表现非常优越。像刚才提到3年PFS率在59%，3年OS率达到93%，也就是在疗效上给了我们充分的保证。所以塞瑞替尼作为一线用药来使用，是完全可以放心的。
而安全性方面由于450mg随餐使用可以使不良反应发生率大大降低，我们患者的耐受能力也非常好，所以我觉得塞瑞替尼亚洲亚组的数据公布，第一点确确实实让我们比较放心的可以在一线来进行使用，增加了一个用药选择。而且这样的一个结果提示塞瑞替尼完全是优于现在经典的克唑替尼，完全可以与阿来替尼相媲美，我认为这是第一个意义。第二个意义在于，由于我们今天公布的数字是一个亚洲人群的数据，其中绝大部分来自中国台湾患者，所以我觉得它对中国患者和中国医生的参考价值更大。所以我预计在未来塞瑞替尼会变成医生和患者比较喜欢选择的一线治疗ALK抑制剂。
关于2020 ESMO大会发布塞瑞替尼ASCEND-8亚洲亚组的介绍（最后含海报下载链接）
ASCEND-8研究设计和亚洲亚组分析的意义
ASCEND-8研究为随机交叉食物效应研究，旨在探索随餐给药减量方案对比750mg空腹的安全性及有效性。2015年4月20日至2017年11月21日，研究共入组24个国家87个中心的306名患者，其中37%的患者为包括中国台湾患者在内的亚洲人群。
图1. 研究设计
今年ESMO上，对比塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲人群数据首次向全球公布。截至数据截止（2020年3月6日），74例初治的亚洲患者构成了亚洲亚组（450mg随餐组，n=29；600mg随餐组，n=19；750mg空腹组，n=26）。基线时，450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者（44.8% vs 26.9%），而除性别、脑转移/骨转移（450mg组脑/骨转移发生率更高）外，各组间亚洲人群基线特征无显著差异，因此，尽管研究为Ⅰ期临床研究，但各组间具有可比性。数据截止时，亚洲亚组有38名（51.4%）患者仍在进行治疗，停止治疗的最常见的原因是疾病进展（25/74，33.8%）。
表1. 患者基线情况
塞瑞替尼450mg随餐服用在亚洲人群中疗效优异，3年OS可达93%
① 3年生存率创新高，450mg随餐组达93.1%
亚洲亚组患者中，三组的中位OS均未达到。在12个月、24个月、36个月OS率方面，450mg随餐组均更佳。450mg随餐组和750mg空腹组的12个月OS率分别是96.6% vs 80.6%，24个月和36个月OS率均为93.1% vs 70.9%。
表2. 中位OS和OS率
图2. OS曲线
② 450mg随餐组近六成患者3年无进展
亚洲亚组中，450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组经BIRC评估的中位PFS分别为不可估（NE）、21.9个月和8.2个月。与750mg空腹组相比，450mg随餐组的12个月、24个月、36个月PFS率在数值上均更高，450mg随餐组和750mg空腹组的12个月PFS率分别是85.8% vs 42.3%，24个月PFS率分别是58.9% vs 22.0%，36个月PFS率分别是58.9% vs 0。
表3. BIRC评估的PFS
图3. BIRC评估的PFS曲线
③ 初始强效，持久反应
亚洲亚组中，基于BIRC评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）与总体初治人群相当。450mg随餐组的ORR和DCR在数值上均高于750mg空腹组，两组的ORR分别是82.8%和76.9%，DCR分别是96.6%和88.5%。
表4. BIRC评估的疗效
450mg随餐组和750mg空腹组的起效时间相当，中位起效时间（TTR）均为6周，而两组的中位缓解持续时间（DOR）分别是NE和13.2个月，此外，450mg随餐组3年DOR率为68.2%。
图4. BIRC评估的DOR曲线
塞瑞替尼450mg随餐服用在亚洲人群中依从性和安全性都优于750mg空腹组
① 提高患者依从性，剂量强度增加
药物暴露方面，450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度分别为96.73%和85.82%。450mg随餐组的中位治疗暴露时间相比750mg空腹组延长了3.5个月（96.14周 vs 82.21周）。
图5. 450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度和中位治疗暴露时间
② 450mg随餐有效降低胃肠道毒性
安全性方面，和750mg空腹组相比，450mg随餐组可显著降低胃肠道不良事件（AE）发生率。450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组任意级别胃肠道AE（恶心、腹泻和呕吐）的发生率分别是82.8%、78.9%和96.2%。三组中各有1例（3.4%）、1例（5.3%）和2例（7.7%）患者发生3/4级胃肠道AE。
表5. 胃肠道AE情况汇总
ASCEND-8研究海报：
海报下载链接
1. Cho et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. 2020 ESMO Abs 1348P.
2.J.-C. Soria et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 389, 917–929 (2017).
3. B. C. Cho et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)–Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255–1265 (2019).
MCC号ZYK2201852有效期2023-01-12，资料过期，视同作废。
往期精彩回顾：
【医诺学院】吴一龙教授：祝贺塞瑞替尼中国一线适应证获批，减量增效为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗提供新选择！
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