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【柳叶刀】使用阿那曲唑预防乳腺癌（IBIS-II）：一项随机对照试验的长期结果

2020年09月10日

编译：Queenie

来源：肿瘤资讯

对于乳腺癌的治疗性预防，早期集中在选择性雌激素受体调节剂（SERM），例如他莫昔芬和雷洛昔芬，它们对乳腺组织具有抗雌激素作用，并对某些其他器官具有激动或拮抗作用。在对几种SERMs的荟萃分析中，观察到其对所有乳腺癌的发生率降低了38％，但这其中对雌激素受体阴性肿瘤没有显著影响。2003年，国际乳腺癌干预研究II（IBIS-II）启动，意在研究芳香化酶抑制剂，阿那曲唑对罹患乳腺癌风险较高的绝经后女性的乳腺癌预防作用。研究结果发布于近期发布在《柳叶刀》上。

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研究背景

两项大型临床试验表明，在使用芳香化酶抑制剂后的最初5年随访中，高危女性乳腺癌的发病率降低了（MAP.3和IBIS-II）。在这里，作者总结了IBIS-II试验的长期随访结果，该试验将阿那曲唑与安慰剂结果进行了比较，目的是确定在阿那曲唑治疗后乳腺癌（包括浸润性癌和导管原位癌）的预防效果。

研究方法

IBIS-II是一项国际性的，随机，双盲，安慰剂对照试验。招募罹患乳腺癌风险较高的绝经后女性作为研究对象，并随机分配（1：1）阿那曲唑（每天1 mg，口服）或每日服用相对应的安慰剂5年。治疗结束后，每年对研究对象进行随访，以收集关于乳腺癌发生率，死亡率，其他癌症发生率和主要不良事件（心血管疾病和骨折）的数据。并以乳腺癌作为主要结局。

研究结果

在2003年2月2日至2012年1月31日期间，共招募了3864名女性，经过随机分配，1920名女性为5年的阿那曲唑服用者，1944名女性为安慰剂服用者。经过131个月的中位随访（IQR 105-156），共诊断250例乳腺癌（85名阿那曲唑服用者[4·4％]，165名安慰剂服用者 [8.5％]；表1），阿那曲唑服用者的乳腺癌发生率降低了49％（85 vs 165，风险比[HR] 0.51，95％CI 0.39-0 .66，p <0.0001）。在最初的5年中乳腺癌发生率下降幅度较大（35 vs 89，0.39，0.27-0.58，p <0.0001），且在5年后降低效果仍然显著（50 vs 76新病例，0.64， 0.45-0.91，p = 0.014），与前5年无明显差异（p = 0.087）。雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌减少了54％（HR 0.46，95％CI 0.33-0.65，p <0.0001），并且在治疗后效果仍持续显著。观察到导管原位癌减少59％（0.41、0.22-0.79，p = 0.0081），尤其是在已知雌激素受体阳性的研究对象中（0·22、0·78- 0·65，p <0·0001）。研究对象整体的死亡率（62 vs 70，HR 0·96，95％CI 0·69-1·34，p = 0·82）或因乳腺癌发生的死亡率（2名阿那曲唑服用者 vs 3名安慰剂服用者）在观察组与对照组间并无显著差异。同时观察到，服用阿那曲唑的研究对象的非乳腺部位癌症发生率明显下降（147 vs 200，优势比0.72，95％CI 0.57-0.91，p = 0.0042），且主要为非黑素瘤皮肤癌（表2）。没有观察到过多的骨折或心血管疾病的发生。

表1 乳腺癌发生情况与风险比

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注：* 0-5年 vs 5年以上

表2 非乳腺癌癌症的发生情况

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讨论

IBIS-II试验的最新分析为高危绝经后女性的乳腺癌预防中使用阿那曲唑提供了额外的支持。在随后的长达12年的随访中，前5年乳腺癌发病率大幅度降低了61％，而随后几年36％的降低幅度并没有显著小于治疗期间，且仍大于他莫昔芬相应的观察值，后者在20年随访中一直保持约29％的稳定发病率降低效果。在随访的前12年中，使用阿那曲唑预防一例乳腺癌的发生，需治疗的数目为29，与他莫昔芬所需的58例相比占有一定的优势。迄今为止，研究中因乳腺癌死亡的病例很少，但现在就判断这种药物对乳腺癌死亡率的影响还为时过早，这也是该研究的局限性之一。阿那曲唑的癌症减少作用主要见于雌激素受体阳性的癌症，且对死亡率的影响小于其对发病率的影响。而对于受体阴性的癌症也观察到了27%的降低效果，但这一结果仍需要进一步随访来得到更为准确的验证。

前文所述的阿那曲唑对其他癌症，尤其是非黑素瘤皮肤癌发病率的降低作用，随着随访时间的延长而持续，并且期间尚未发现其他副作用，并且在5年治疗期间所发现的少量骨折现象（11%），在治疗后的5年随访后并没有持续发生，但该研究的一个局限性在于并未在5年治疗期后对其他不显著的副作用进行数据收集。

所有研究对象均已完成研究中的随访，并且现在仍通过各种方法持续跟进以取得长期结果。在英国，可以从国家登机机构中获得研究对象死亡，患癌和主要类型的预定义不良事件的相关数据，因此作者相信研究数据的完整性。此外，作者仍会在适当的时候通过年度调查表收集数据，包括所有主要和次要结果的相关信息。但是，对于不显著副作用（例如潮热和肌肉骨骼疾病）的数据仅收集于5年的治疗期间。

总体而言，最新结果显示，阿那曲唑的5年治疗方法对高危绝经后女性的乳腺癌预防具有持续的长期效果，且没有新的重大不良事件发生。经过5年随访所获得数据极大地充实了最初报告中的发现。在英国，国家卫生与保健研究所现已建议使用阿那曲唑来帮助绝经后高危女性进行的乳腺癌预防，在美国，美国预防服务工作组也同样支持阿那曲唑的使用。在降低高危绝经后女性患乳腺癌的风险方面，阿那曲唑的效果已不仅仅局限于5年治疗期内所产生的的效果。

研究总结

这项研究认为，在治疗后的随访期内，阿那曲唑仍可显著持续降低乳腺癌的发生率，同时研究小组也未发现相关的副作用发生证据，但仍需进一步随访以评估阿那曲唑对乳腺癌死亡率的影响。

参考文献

Cuzick J, Sestak I, Forbes J et al. Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): long-term results of a randomised controlled trial. The Lancet. 2020;395(10218):117-122. doi:10.1016/s0140-6736(19)32955-1

责任编辑：Queenie
排版编辑：Queenie