HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌在中国的发病率逐年增高，而临床上对于其内分泌单药或者靶向联合内分泌治疗的争议和优劣始终存在。PALOMA 系列研究的结果为联合方案赢下一局。目前的指南推荐，均将CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的首选方案。即便患者存在内脏转移，也需要综合评估后尽快开始靶向联合内分泌治疗。本文介绍一例右乳癌术后肝转移Ⅳ期Luminal A型（HR+/HER2-）的患者，目前接受了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS联合治疗，疗效评估达到PR并维持PFS达到 22个月以上。
病例分享
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心 主治医师
毕业于四川大学华西临床医学院肿瘤学
重庆市医学会乳腺癌学组委员
参编《乳腺肿瘤防治科普丛书》
以第一/共一发表SCI论文3篇，单篇最高IF：5.3，发表中文核心期刊论文多篇
乳腺肿瘤中心多项临床试验在研项目的SUB-I，参研项目10余项，作为主要研究者发起单中心临床试验1项。
基本情况：
患者女性， 41岁，2011年11月，因“发现右乳肿块1月余”就诊于我院。
既往体健，适龄婚育，G2P1。
家族史：姑妈患有乳腺癌。
入院查体：
心、肺、腹、神经系统查体无异常，ECOG 0分。
专科查体：右乳内下象限可触一大小约2.0 cm x 2.0 cm质硬肿块，距乳头约3 cm，边界欠清，活动度欠佳，未累及皮肤。右侧腋窝未扪及肿大淋巴结，左乳及左腋窝未扪及肿块。双侧锁骨上淋巴结未触及。
影像检查：
1.乳腺彩超：右乳内下象限实性占位（BI-RADS分类4C类，1.2 cm × 2.6 cm）性质待定：怀疑乳腺癌。右腋窝淋巴结肿大（0.8 cm × 1.0 cm），怀疑为反应性。
2.乳腺MRI：右乳内下异常肿块影，大小2 cm × 2.4 cm × 1.8 cm，性质待定，考虑恶性病灶可能性大（BI-RADS：5类）。
3.ECT、腹部彩超、颈部淋巴结彩超、头颅MRI等检查未见异常。
4.病理诊断：2011年11月右乳肿块旋切活检术后病检：（右乳）浸润性导管癌Ⅱ级，ER (+++) 90%，PR (++) 80%，HER2 (+)，ki-67 10%。
初步临床诊断：右乳浸润性癌cT2N0M0 ⅡA期，HR+/HER2-
治疗过程：
1.手术切除：
a.手术方式：2011年11月29日行右乳腺癌改良根治术；
b.术后病理：右乳浸润性导管癌Ⅱ级，乳头及基底切缘净。腋窝淋巴结：3/16。免疫组化：ER（++）60%~70%；PR（+）40%~50%；HER2（+）；Ki-67 10%。
c.术后诊断：右乳癌pT2N1M0，IIB期，Luminal A型（HR+/HER2-）
2.术后辅助治疗：
a.辅助化疗： TAC（多西他赛、吡柔比星联合环磷酰胺）方案6周期；
b.辅助放疗：右胸壁+右锁骨上下区术后放疗，放疗剂量50Gy/25f；
c.辅助内分泌治疗：他莫昔芬治疗6年（末次治疗时间2018年03月）
3.第一次肿瘤复发：无疾病生存期（DFS）为76个月
a.2018年3月 发现肝转移可能：
i.腹部彩超：肝内多发异常回声（较大位于S4段，大小约2.1 cm × 3.2 cm），性质待定：可疑转移灶；肝门区淋巴结肿大（较大者大小约1.2 cm × 2.3 cm），性质待定：怀疑淋巴转移。
ii.上腹部CT：①肝内多发强化结节（肝右后叶部分病灶融合，较大为5.8 cm × 3.5 cm），考虑转移，较前为新增。②肝门区及腹膜后见多枚结节影（较大位于肝门区，短径约1.5 cm）。
iii.余ECT、乳腺及淋巴引流区彩超、颈部淋巴结彩超、头颅MRI等检查未见异常。
iv.肝功能: ALT 98U/L，AST 70U/L；胆红素正常。
b.肝穿刺活检：考虑乳腺癌转移，ER (++) 90%，PR (-)，Ki-67 (+) 10%，HER2 (++)， FISH未见HER2基因扩增。
c.诊断：右乳癌术后肝转移，Ⅳ期，Luminal B型（HR+/HER2-）
d.治疗方案：因为CDK4/6抑制剂药物不可及，患者肝转移伴转氨酶异常，2018年3月至8月，行4周期白蛋白紫杉醇化疗。
e.疗效评估：治疗4周期后评估为PD，肿瘤增大23%。无进展生存期（PFS）为6个月。
图1. 化疗4周期后，疗效评估为PD，肝内多发转移灶增大、数目较前增多
4.进一步治疗：
a.2018年10月开始靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS维持至今。患者在治疗期间的不良反应主要表现在治疗初期，中性粒细胞Ⅱ度减少，可管理，后续并未出现其他不良反应。肝功能检测未再监测到显著增高，不影响生活质量。
b.疗效评估：
图2. 联合方案疗效评估。靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS治疗3个月后即出现肝内转移病灶的显著减小，维持PR至今达到PFS为22个月
病例小结：
患者绝经前女性，初步诊断Luminal A型（HR+/HER2-）Ⅱ期乳腺癌，改良根治术及术后辅助放化疗、他莫昔芬内分泌治疗76个月以后出现肝脏多发转移。病理活检确诊为右乳癌术后肝转移Ⅳ期Luminal A型（HR+/HER2-）；考虑为内分泌敏感型乳腺癌。因为CDK4/6抑制剂不可及，患者选择白蛋白结合紫杉醇化疗，4周期后即出现肝内转移病灶的增多、增大，考虑PD，一线PFS为6个月。2018年10月，进一步治疗选择靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS，已维持治疗22个月，疗效评估达到PR并维持至今。
专家点评
主任医师 教授 医学博士 博士后 硕士生导师
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心主任
乳腺癌多学科联合诊治组首席专家
中国抗癌协会乳腺癌专委会全国委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
重庆市抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
重庆医师协会肿瘤分会委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中华医学会肿瘤学会分会第十一届委员会乳腺癌学组委员
第四批重庆市有突出贡献的中青年专家
卫生部青年岗位能手、重庆市青年岗位能手
《重庆医学杂志》《实用癌症杂志》编委会编委
这位患者为绝经前女性，初步诊断早期乳腺癌后接受了改良根治性切除、术后辅助放化疗以及他莫昔芬内分泌治疗。6余年后出现疾病复发，病理活检诊断为Luminal A型（HR+/HER2-）复发性晚期乳腺癌IV期、肝内多发转移；但是一线化疗疗效不佳，4周期后即再次出现疾病进展，进一步CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑、卵巢抑制剂治疗，治疗3个月后病灶显著缩小，目前治疗22个月维持PR。对于这类既往接受过内分泌辅助治疗、一线化疗失败的复发性晚期Luminal A型（HR+/HER2-）乳腺癌，在进一步治疗时，我们在临床上需要考虑以下几个问题：首先，内脏转移是否已经造成了内脏危象；其次，既往失败的治疗方案能提供什么关于肿瘤生物学特征的信息、来指导后续治疗方案；第三，该患者考虑为内分泌敏感的肝内多发转移乳腺癌，我们是否需要联合靶向以及内分泌治疗、现有的临床试验结果是否有足够的证据支持？
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020）》推荐，对于复发转移型Luminal A型（HR+/HER2-）乳腺癌患者，无论是未经内分泌治疗、TAM治疗失败、NSAI治疗失败还是SAI治疗失败的患者，Ⅰ级推荐均为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。2019年ASCO报告的YoungPearl研究[1]纳入了HR+/HER2-的转移性晚期乳腺癌患者，将其随机至CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗组、或者单纯化疗组。结果显示，内分泌联合方案组患者的中位PFS达到20.1个月，而单纯化疗组的PFS仅为14.4个月；内分泌联合CDK4/6抑制剂、显著降低了34%的复发风险。本例患者接受过TAM辅助内分泌治疗长达6年余后出现疾病进展，肝内多发转移，病理活检证实肝内病灶乳腺癌来源。因为CDK4/6抑制剂哌柏西利临床尚不可及，选择了化疗，疾病快速进展。说明对于该患者，化疗并不能够有效抑制肿瘤细胞的生长。
既往PALOMA-2研究[2]入组绝经后ER+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者、进行疾病复发后的一线系统性治疗，对比CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑组或者安慰剂联合来曲唑治疗的疗效和安全性。PALOMA-2研究的最新数据显示，在中位随访时间长达38个月时生存分析中，对CDK4/6抑制剂哌柏西利组联合比来曲唑组患者的中位PFS长达27.6个月，而对比安慰剂联合来曲唑组的中位PFS仅为14.5个月；降低了44%的疾病复发风险。对于内脏转移亚组分析显示，合并肺转移的患者两组中位PFS分别为22.2个月和13.6个月（HR 0.59，P < 0.01），哌柏西利+AI降低41%的疾病进展风险。肝转移亚组分析显示，两组中位PFS分别为13.7个月和8.4个月（HR = 0.62；95%CI 0.41 ~ 0.95；P ＜ 0.05）。此外，哌柏西利+AI组带来的PFS获益能够延续至后线治疗，延缓10个月至三线治疗时间。由此可见，本例患者非常幸运，既往内分泌治疗DFS达到76个月，对内分泌治疗敏感，而作为肝内多发转移的HR+/HER2-乳腺癌，进一步治疗接受了靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，快速缓解，并已经维持了超过22个月，并且治疗过程中不良反应可管理，能够保证生活质量。
图：PALOMA-2研究中，全组以及各个亚组的mPFS森林图。
综上所述，本例患者则是经过TAM辅助内分泌治疗6年后出现肝脏多发转移。在化疗失败的情况下通过靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗快速缓解，并已经达到22个月的无进展生存，不良反应为中性粒细胞减少二级为主，可管理，无AST，ALT等其他不良反应。靶向CDK4/6抑制剂联合治疗对于非内脏危象的高肿瘤负荷如肝转移性乳腺癌患者，不仅获得很好的控制，同时不良反应可管理，生活质量维持较好。充分说明，即使是多发内脏转移，只要患者不出现内脏危象，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是非内脏危象HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者的首选方案。
1.Park YH, Kim TY, Kim GM et al. A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746). JCO 2019; 37(15_suppl):1007–1007.
2.Rugo HS, Finn RS, Diéras V et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res. Treat. 2019; 174(3):719–729.
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