前列腺癌作为激素依赖型肿瘤，抗雄激素治疗是主要的治疗手段之一，但内分泌治疗耐药后大部分患者会最终进展为去势抵抗性前列腺癌并出现远处器官转移，转移性去势抵抗前列腺癌预后差，治疗手段有限。而在此类患者中有相当比例合并BRCA1/2基因突变，针对BRCA1/2基因突变的PARP抑制剂用于去势抵抗转移性前列腺的临床试验应运而生。本文将详细解读PARP抑制剂Rucaparib用于BRCA1/2基因突变去势抵抗转移性前列腺癌患者的II期临床研究数据。因为Rucaparib在此研究中表现出较好的客观缓解率和反应持续时间，Rucaparib已通过FDA批准用于转移性去势抵抗前列腺癌的治疗。
TRITON2研究Ⅱ期结果公布，BRCA1/2 突变的mCRPC患者迎来新选择
对于丧失手术机会的前列腺癌患者，内分泌治疗是其主要的治疗手段之一，但是绝大部分患者在经受18-24个月的抗雄激素疗法后会出现去势抵抗并伴随转移（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC），mCRPC预后差，中位生存期仅为12个月。目前针对mCRPC的治疗手段包括以紫杉醇类药物为主的化疗、新型二线内分泌药物治疗、放射性核素治疗以及最近大热的免疫治疗，但上述治疗均未能取得让临床医师及患者较为满意的突破性疗效，选择面也较窄。如今恶性肿瘤治疗已经进入精准靶向时代，针对某一特定驱动基因的治疗手段越发展现出喜人潜力。
大约12%的mCRPC患者存在有害的BRCA1/2 (BRCA1, 2%；BRCA2, 10%)突变。携带BRCA突变的男性不仅罹患前列腺癌的风险增加，且更容易出现淋巴结和远处器官转移。聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（Poly ADP Ribose Polymerase ，PARP）抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞启动程序性死亡，尤其是针对携带BRCA基因功能缺失改变的细胞，PARP抑制剂可有效诱导其凋亡。Rucaparib作为口服小分子PARP抑制剂，可同时针对家族中的PARP1，PARP2，和PARP3分子，已被美国FDA批准用于接受过两次及以上化疗且携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌的治疗。本研究（TRITON2研究，临床研究注册号码NCT02952534)旨在评估对携带BRCA1/2 突变的mCRPC患者在接受新型二线内分泌治疗和化疗失败后使用Rucaparib的疗效和安全性。
Rucaparib在研究中对mCRPC患者表现出不俗的ORR和DoR
TRITON2研究为国际多中心、开放标签的II期临床试验。有效样本数为115例男性患者。
入组条件：≥18岁，ECOG评分≤1分，已确诊为转移性去势抵抗型前列腺癌，且均在接受过新型内分泌治疗和化疗后出现进展。患者明确携带有体系或者胚系BRCA1/2 有害突变或其他对PARP抑制剂敏感的DNA损伤修复（DNA damage repair ,DRR）基因突变。患者若既往接受过PARP抑制剂、蒽醌类、环磷酰胺或含铂方案化疗则被排除入组。
治疗过程：所有患者接受Rucaparib 600mg的起始剂量口服，每日两次。中途若发生三级以上不良反应或者无法缓解的持续的2级不良反应，则按照100 mg为单位逐渐减量。疗效评估通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MR）和骨扫描完成，每4周进行一次前列腺特性抗原PSA检测评估。治疗期间若患者出现疾病进展或出现无法耐受的毒副反应治疗即终止。
研究终点：客观缓解率（ORR）和缓解持续时间( DoR)，本研究的DoR主要是指PSA进展的时间，同时本研究还评估了药物的安全性。
研究结果表明，Rucaparib在本研究中对于转移性去势抵抗型前列腺癌均表现出了不俗的ORR和DoR。总疗效人群中位治疗时间为8.1个月(0.5-30.3个月)，中位随访时间为17.1个月(7.6-31.5月)，截至2019年12月23日，仍有29名患者(25.2%)在接受治疗。
通过研究者评估和影像学评估的ORR分别为50.8%（95%CI 38.1%-63.4%）和43.5%（95%CI 31%-56.7%）（见图1），胚系BRCA改变和体系BRCA改变患者的两者ORR相似，且在绝大部分患者中获得了较高的疾病稳定率（影像学评估为89.2%；研究者评估为88.7%）。甚至有8例出现软组织转移病灶的患者出现了完全缓解（CR），在这8例患者中，BRAC1/2比例为1/7。
图1：Rucaparib用于mCPRC的客观缓解率
研究者评估的中位DoR为 6.4 个月 (95% CI, 5.5- 11.7个月）（见图2）。
图2：Rucaparib中位持续缓解时间
患者整体PSA反应率为54.8%（95% CI, 45.2% -64.1%）（见图3）。
图3：Rucaparib整体PSA反应率
TRITON2研究显示Rucaparib安全性与前期临床研究一致。最常见的（＞20%）不良反应为乏力/疲乏、恶心、贫血、食欲下降、一过性转氨酶升高、便秘、呕腹泻等，其中比较引人关注的是三级以上重度贫血发生率可达25.2%。在整个研究中47例患者(40.9%)因不良反应而出现剂量调整，最终有65例患者因不良反应而中断治疗(56.5%)。
讨 论
PARP抑制剂利用DNA修复途径的缺陷诱导肿瘤细胞凋亡，这一机制决定了PARP抑制剂对存在DNA修复缺陷类型的肿瘤具有广泛的潜能。PARP抑制剂Rucaparib已经被FDA批准单药用于含铂方案化疗病情获得部分和完全缓解的复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，以及既往已接受≥2种方案化疗且携带有害BRCA1/2突变（胚系/体系）相关的卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌的治疗。
目前对于转移去势抵抗性前列腺癌患者，尤其在接受以紫杉醇类方案化疗和新型二线内分泌药物失败的患者，接下来的治疗显得山穷水尽。约12%的转移性去势抵抗前列腺癌患者携带BRCA1/2突变，PARP抑制剂Rucaparib对此类患者表现出了让人眼前一亮的疗效。既往批准的针对转移性去势抵抗前列腺癌患者的治疗方法客观反应率从 8%-39%不等，本研究中研究者评估的客观反应率可达到50.8%，PSA进展中位数时间为6.5个月。该研究还显示出BRCA2 突变相较于BRCA1突变可能具有更好的反应率，但尚需更大的样本进行验证，体系和胚系BRCA突变对Rucaparib具有相近的反应率。Rucaparib治疗相关不良反应常见为恶心呕吐，腹泻，转氨酶升高等，尤其是三级以上重度贫血的发生率较高，临床医师对此应给予特别的关注。基于上述数据，FDA于2019年授予了Rucaparib治疗转移性去势抵抗前列腺突破性疗法的资格，2020年获批新的适应症，用于治疗携带BRCA1/2基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌，且既往已经接受了新型内分泌治疗和紫杉醇类化疗的成人患者。
但本研究具有一些局限性，比如仅仅是一项单臂研究等，因此TRITON3研究即将展开，TRITON3设计为一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，将对比Rucaparib和新型内分泌药物/紫杉醇类化疗药物对转移性去势抵抗前列腺癌患者的疗效，并给出OS、PFS等更具有说服力的终点数据，让我们拭目以待！
排版编辑：Nathan
1. Wassim Abida,，et al.Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. [J.]Journal of Clinical Oncology，2020.
2. Wei, Yu, et al. "Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients." European Urology (2019).
3. Karzai, Fatima, et al. "Activity of durvalumab plus olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer in men with and without DNA damage repair mutations." .[J].Journal for immunotherapy of cancer 6.1 (2018): 141
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