Met基因定位于人7号染色体长臂，其编码蛋白质为肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）。Met广泛表达于细胞表面，与胞外的肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）结合后导致几种下游细胞内途径的活化(如PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK通路)，从而促进细胞生长增殖，运动，迁移和血管生成。
基因扩增，胚系或体系突变或受体过表达的MET表达失常存在于多种肿瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、肾乳头状癌、肝癌、胃癌等。目前Met高水平扩增和14号外显子跳跃突变被认为是两种可治疗的突变。在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中发生率约5%。Met抑制剂的出现为这部分患者接受精准治疗提供了宝贵的循证医学依据[1-3]。
一枝独秀
克唑替尼（Crizotinib）
2011年，Ou SH等首次报道了1例克唑替尼治疗原发性Met扩增但不携带ALK融合的患者。此后2014年ASCO年会上报告了一项研究治疗MET基因扩增的晚期NSCLC的一期临床试验。该项研究纳入了13例原发性MET基因扩增的进展期NSCLC患者， 13例患者中有4例患者出现了部分缓解（partial response, PRs）(33%;95% CI:10%-65%)：其中1例为携带MET中等拷贝扩增，3例为高拷贝扩增患者。此项研究说明克唑替尼用于MET基因扩增前景尚可，并且发现扩增程度与疗效呈正相关。2016 年ASCO年会又报道了克唑替尼对C-Met14 外显子突变的进展期NSCLC的疗效和安全性研究，该研究在933例NSCLC中发现28例样本存在Met exon 14突变，其中接受克唑替尼治疗21例，可评估疗效18例，客观缓解率（Objective response rate, ORR）为44%（8/18），疾病控制率（Disease control rate, DCR)率为100%（18/18）。随后，陆续有研究报道了克唑替尼的有效性[4]。c-Met扩增同时也是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth inhibitor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）类药物耐药的机制之一，一项回顾性临床研究纳入了126例EGFR-TKI获得性耐药的晚期NSCLC患者，其中11例c-Met过表达患者接受吉非替尼联合c-Met抑制剂克唑替尼治疗，ORR为45.5%（5/11），DCR为54.5%（6/11）。
很长时间以来，克唑替尼成为了国内唯一可及的Met抑制剂，可谓一枝独秀，虽然缺乏大样本前瞻性临床研究数据，但是也为Met高水平扩增和14号外显子跳跃突变的NSCLC患者提供了传统化疗以外的治疗选择。
三足鼎立
自2019年以来，数种Met抑制剂临床研究的成功数据在各大会议上相继报道，2020年更是迎来了Met抑制剂的春天，2020年3月25日,默克公司宣布日本厚生劳动省批准了Tepmetko (tepotinib)上市，用于治疗不可切除、Met外显子14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者，成为首个上市的真正意义上的Met抑制剂。2020年5月6日，卡马替尼(Capmatinib，前身为INC280，商品名Tabrecta)作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂,于被美国FDA批准上市，用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。这是FDA批准的首款、全球第二款针对METex14突变转移性NSCLC的靶向疗法。另外，在2020年ASCO会议上，国产沃利替尼(Savolitinib)II期临床试验结果公布，针对MET ex14跳跃突变的治疗具有良好的安全性和有效性，国家药监局已受理沃利替尼（savolitinib）用于治疗Met14外显子跳跃突变的NSCLC的新药上市申请，一旦获批，它有望成为首个在国内上市的MET靶向药。可以预见，2020年必是Met抑制剂捷报频传的一年，三种Met抑制剂的问世为患者提供了新的治疗选择。
卡马替尼（Capmatinib）
卡马替尼（Capmatinib）是一种小分子MET抑制剂，GEOMETRY mono-1是一项关于卡马替尼的多中心、非随机、开放标签、多队列的Ⅱ期临床试验，根据MET异常的类型、治疗阶段等因素，入组患者被分配至7个不同的队列。在2020年美国癌症研究协会（AACR）大会上，GEOMETRY mono-1研究已经公布了队列4（经治型；69例）和队列5b（初治型；28例）的研究数据。队列4和队列5b患者为MET 14外显子跳跃突变ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者， 结果显示，Capmatinib对于69例经治患者的ORR为40.6%，DOR(缓解持续时间，Duration of response, DOR)为9.72个月，DCR为78.3%，中位PFS为5.42个月；28例初治患者的ORR为67.9%，DOR为11.14个月，DCR为96.4%，中位无进展生存（Progression free survival, PFS）为9.69个月。
2020年ASCO大会公布了GEOMETRY mono-1研究队列6的分析结果。队列6纳入ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，其中MET 14外显子跳跃突变（31例），MET高水平扩增（3例），接受Capmatinib 400mg 每日两次口服治疗。MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中，Capmatinib二线治疗的ORR为48.4%，DCR达到90.3%，中位DOR为6.93个月，中位PFS为8.11个月。
Tepotinib
VISION研究是一项关于Tepotinib用于未经MET靶向治疗、MET 14外显子跳跃突变ⅢB 或Ⅳ期NSCLC患者疗效和安全性的单臂、Ⅱ期临床试验。该研究共纳入99例（其中15例为日本患者），Tepotinib作为患者的一线、二线或者三线方案。2020年ASCO最新公布的数据显示，无论是组织活检或液体活检确诊的MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，接受Tepotinib 、治疗均具有显著疗效。99例组织活检或液体活检阳性的患者，包括初治型（43例）以及经治型（56例），整体ORR为46.5%，DOR达到11.1个月，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月。
无论是液体活检或组织活检检测MET 14外显子跳跃突变阳性，Tepotinib治疗疗效无显著差异。两组的ORR分别为48.5%、50%，DOR为9.9个月、15.7个月，DCR分别为65.2%、68.3%。
沃利替尼(Savolitinib)
沃利替尼作为国产的Met抑制剂在MET 14外显子跳跃突变的NSCLC治疗中也有不俗的表现。2020年美国ASCO年会更新了一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的、探索沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验结果。该研究为单臂设计，主要研究终点为独立委员会（IRC）评估的ORR、PFS和OS、安全性等。该研究共入组70例患者，其中61例患者的有效性疗效评估数据显示，ORR达到了49.2%，DCR更是高达93.4%，DOR为9.6个月。如果排除PSC患者，其他类型MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者共有45例，其中，接受过化疗、免疫、靶向治疗的经治患者比例高达2/3（30/45），脑转移比例高达31.1%（14/45）。即使如此，41例可有效评估疗效的患者使用沃利替尼的ORR仍然达到48.8%，DCR高达95.1%，PFS达到9.7个月。因此，无论MET 14外显子跳跃突变PSC患者还是其他NSCLC患者，沃利替尼都取得了非常可观的疗效。
不良反应方面，Capmatinib最常见的AE（≥20%）为周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降，4.5%的患者发生间质性肺病，其中3级发生率为1.8%，1例患者死亡，2.4%的患者永久停药。Capmatinib还可引起肝毒性、光敏性和胚胎毒性。说明书中建议服用Capmatinib时应采取预防措施以遮盖皮肤，使用防晒霜等。
Tepotinib与Capmatinib的AE谱较为相似，Tepotinib同样也会引起3级以上的间质性肺病，在VISION研究中有3.8%的患者发生间质性肺病。VISION研究药物安全性分析显示（摘要号9556，2020 ASCO），3级及以上治疗相关AE发生率为27.6%，最常见的治疗相关的AE为周围性水肿、恶心、和腹泻。由于治疗相关AE，32.9%的患者需要减量，11.2%的患者永久停药。
沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌患者导致药物相关的不良事件（AE）发生率为98.6%，但其中57.3%为1~2级，可通过标准治疗而缓解。发生频率较高的AE包括外周性水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐等；其他3级及以上AE发生率较低。肝脏毒性是患者中止治疗的主要原因，无入组患者出现间质性肺病。
总体而言，三种药物不良反应谱相近，但是沃利替尼没有间质性肺炎发生。
总结：
虽然上述研究均是单臂、Ⅱ期临床试验，但也体现了三个MET抑制剂治疗MET14外显子跳跃突变肺癌的优势。上述研究经过列表可以横向比较三个新型的MET抑制剂的各项研究终点指标，卡马替尼研究数据较多，但Tepotinib的样本量最大。国产沃利替尼毫不逊色与两个已经上市的国外新药，且在DCR和PFS数值上略显优势，三种新型MET抑制剂可谓各有千秋。
药物安全性方面，三个MET抑制剂的不良反应发生率较为相似，患者的耐受性均可控，因此可以有效延长患者接受治疗的时间，从而获得更长的生存获益。尤其沃利替尼在研究过程中未报道间质性肺病发生，说明其具有良好的安全性。
随着高通量二代测序等新型技术和篮子实验等新型设计理念的应用，越来越多的罕见/少见突变被发现并进一步研究，取得的循证医学证据指导了临床实践。我国患者数量庞大，借助大样本真实世界研究可能对罕见突变患者的数据加以补充。
1. Cappuzzo F, Jänne PA, Skokan M, et al. MET increased gene copy number and primary resistance to gefitinib therapy in non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol. 2009;20(2):298-304. doi:10.1093/annonc/mdn635
2. Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375. doi:10.1080/13543784.2018.1462336
3. Menis J, Giaj Levra M, Novello S. MET inhibition in lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2013;2(1):23-39. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2012.12.04
4. Drilon A, Cappuzzo F, Ou SI, Camidge DR. Targeting MET in Lung Cancer: Will Expectations Finally Be MET? J Thorac Oncol. 2017 Jan;12(1):15-26. doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014. Epub 2016 Oct 26. PMID: 27794501
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