IMbrave150研究中T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）联合方案带来的疗效优势，引领免疫联合治疗在肝癌治疗中的未来趋势。T+A方案不仅在疗效上被证明优于索拉非尼，在安全性上也超乎了大部分人的预期，优于单药的索拉非尼。【奇遇说】第二期邀请到上海嘉会国际肿瘤中心朱秀轩教授、南京金陵医院龚新雷教授、南方医科大学南方医院陈锦章教授、复旦大学附属中山医院余一祎教授、中国医学科学院肿瘤医院张雯教授、东方肝胆外科医院杨田教授一同探讨免疫检查点抑制剂的作用机制，以及肝癌免疫治疗不良反应的管理。
访谈主题
肝癌免疫治疗不良反应的管理
不同免疫检查点抑制剂的不良反应并不相同，联合方案并未导致毒性1+1＞2
朱秀轩教授：免疫治疗通过阻断免疫检查点解除对免疫系统的抑制，恢复免疫效应细胞的活性，从而增强免疫系统的功能，杀伤肿瘤，但免疫功能增强也会引起免疫相关不良反应（irAE）。不同的免疫检查点抑制剂如抗PD-1、抗PD-L1及抗CTLA-4作用机制不尽相同。请从作用机制角度结合临床实践谈谈不同的免疫检查点抑制剂免疫相关不良反应的差别？
龚新雷教授：就作用机制而言，CTLA-4单抗作用于外周淋巴结的初始T细胞，通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，解除T细胞的抑制信号，从而恢复T细胞杀伤肿瘤的能力，而后T细胞再从淋巴结迁出，浸润至外周肿瘤部位去杀伤肿瘤细胞。因而其作用于肿瘤免疫循环中的早期阶段。PD-1单抗和PD-L1单抗主要作用于肿瘤组织内，处于肿瘤免疫循环偏晚期阶段。PD-1单抗通过阻断PD-1与肿瘤细胞表面高度表达的PD-L1结合，从而恢复T细胞的活性以杀伤肿瘤细胞，同时也阻断了PD-1与PD-L2的结合通路。PD-L1单抗阻断肿瘤细胞及其周围浸润的免疫细胞上的PD-L1，对PD-1与PD-L2通路没有阻断作用，可避免正常组织免疫反应的加重。
不同免疫检查点抑制剂的不良反应（AE）存在一定差异。就发生时间而言，CTLA-4单抗发生时间相对较早。就发生率而言，双免疫治疗最高，单免疫药物次之；而单药中，CTLA-4单抗发生率最高。从理论上说，PD-1单抗的AE发生率略高于PD-L1单抗，但JAMA Oncology上的几项荟萃分析研究显示PD-1单抗与PD-L1单抗AE发生率基本相当。
陈锦章教授：PD-L1与PD-1和B7.1结合，PD-L1抑制剂通过双重阻断可以更好地激活抗癌免疫力，但同时PD-L1抑制剂又保留了PD-L2/PD-1这个维持正常组织免疫稳态的通路，最大程度减少自身免疫反应的发生。有研究数据提示抗PD-L1的免疫相关AE在各类免疫检查点抑制剂中发生率最低。
朱秀轩教授：目前临床研究中广泛开展免疫检查点抑制剂和其他药物的联合治疗研究，例如化疗、靶向药物或者其他免疫检查点抑制剂，在联合治疗中之前提到的一些区别是否仍存在？
龚新雷教授：双免疫联合治疗不良反应的增加是肯定的。根据CheckMate 040研究及今年ASCO会议上度伐利尤单抗+tremelimumab的研究显示，双免疫联合治疗的不良反应最高，其中CTLA-4单抗的不良反应占据主要地位，其剂量增加将带来不良反应的总体增加。免疫联合抗血管生成药物，总体毒性并没有想象的那么高；而联合化疗，也比CTLA-4单抗略低。
陈锦章教授：目前免疫治疗+TKI运用较多。据观察，联合方案并未导致AE 1+1＞2的结果。曾有报道帕博利珠单抗+瑞戈非尼疗效不佳，分析发现与TKI剂量过大有关。日本Kudo教授做过很多尝试，似乎下调药物剂量再联合其他治疗可能获益更大。因而联合用药时需思考是否使用推荐剂量。
朱秀轩教授：在靶向和免疫检查点抑制剂联合的试验设计中，一般不会降低免疫检查点抑制剂的剂量，因为我们不认为降低剂量会改变副作用发生的频率。所以一旦出现某一类副作用，一般考虑停药。两类不同机制药物结合时，实际上没有看到新增加的免疫副作用，联合的副作用其实还是两个单药副作用的总和，而不是这两类药的联合将更加深化免疫副作用，这是非常可喜的情况。
张雯教授：在临床实践中，肝癌免疫联合靶向治疗，肝功能变化比例较高，而免疫性肺炎和心肌炎发生较少。除了药物不同的作用机制，irAE发生率或许也与不同的肿瘤类型相关。
陈锦章教授：在肝癌免疫联合治疗过程中，我们发现只要患者肝炎病毒量控制良好，发生免疫性肝炎的风险较低。而如果是肺癌患者同时伴有肝炎背景，未控制好肝炎，则接受免疫治疗后免疫性肝炎发生率可能增加。此外，做过放疗或有基础肺病的肺癌患者，免疫相关肺炎的发生风险也会增加。因而我认为，irAE和瘤种关系不大，和患者的体质、基础疾病相关性较大。
龚新雷教授：肝癌患者治疗期间的肝功能问题需注意鉴别，中国很多肝癌患者有基础肝病，所以治疗期间转氨酶的升高，很难明确判断是药物引起还是肿瘤进展，或是肝功能的失代偿引起。所以肝功能异常发生率高与肝癌病种有关。irAE与某些癌肿可能有相关性，例如恶性黑色素瘤的消化道、皮肤毒性更多，而肺炎发生率较低。
肝脏相关irAE的诊断和处理需要多学科协作
朱秀轩教授：irAE最常发生部位包括胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏。肝癌患者通常同时伴有慢性基础肝脏疾病，在接受免疫检查点抑制剂治疗时，肝脏相关不良反应如何诊断和处理？
张雯教授：肝癌的患者接受免疫治疗，在肝脏相关不良反应的诊断和处理上有一定的特殊性。在诊断上，国内大部分肝癌患者伴有HBV或HCV感染及肝硬化，鉴别肝癌患者肝功能异常的原因非常困难，且免疫相关肝炎临床表现复杂多变，需要临床医生积累更多的经验。在不良反应管理上，在患者接受免疫治疗前，可以借鉴现有研究的入排标准判断患者是否可以使用免疫治疗，这对于预防及管理免疫相关肝炎至关重要。治疗上除了免疫相关反应的激素治疗，抗病毒、保肝治疗及调整患者凝血及蛋白的情况非常必要。
余一祎教授：irAE发生率与瘤种可能并不是特别相关，但其复杂程度及治疗上，不同瘤种间差别很大。以肝癌患者的免疫相关性肝炎为例，免疫相关性肝炎是个排他性诊断，需要排除病毒活化、肿瘤进展的可能。而随着联合治疗在肝癌上的应用，使得肝损伤的鉴别极为复杂。
通常出现肝损伤后需做以下检查：①影像学判断有无压迫、肿瘤是否进展；②病毒性指标检测；③联合病理科做肝穿刺。
在治疗上，免疫性肝炎死亡率高的患者几乎都有淤胆的表现，需引起重视。发生淤胆单用激素疗效不佳，需结合免疫抑制药物。但是免疫高度抑制情况下，可能发生肝炎病毒活化。肝硬化患者本身存在食管胃底静脉曲张，大剂量激素冲击时上消化道出血风险也会更高，这使得肝癌的肝脏irAE治疗变得更为棘手。此外，临床上重症患者往往容易合并多种irAE。
在irAE肝损伤的处理中，药物治疗选择也相对受限。在irAE管理指南中，一般推荐使用激素控制，但激素减量过程中，AE反复是一个常见的需要担心的现象。而使用激素疗效欠佳后推荐使用免疫抑制药物如英夫利西单抗，在指南上并不被推荐，因其为鼠源性抗体，会损伤肝细胞。在irAE治疗中建议使用起效更快的免疫抑制药物。
综上，irAE管理指南的推荐仍较为简单，还存在很多未知需要摸索。在这种无据可依的情况下，迫切需要多学科的帮助。
朱秀轩教授：以下3点共识很重要：①需注意排除肝癌疾病进展、肝炎活化的可能及其他药物导致的肝损害。②诊断相对容易，但一旦怀疑，应及时进行肝穿刺病理诊断。③治疗主要依赖于激素，剂量可进行调整。但挑战是激素无法逆转时，还需进一步探索免疫相关抑制剂的使用。
irAE能否预测疗效仍在探索，激素治疗是否影响疗效也尚无定论
朱秀轩教授：免疫系统高度激活是否会增加治疗成功的机会？irAE的严重程度是衡量抗肿瘤应答可能性的一个指标吗？irAE的处理往往会用到激素，这是否会影响免疫治疗的疗效？
龚新雷教授：某些特定的irAE可能与疗效相关，在国产PD-1单抗的临床研究中已有遇见。治疗irAE最主要的手段是激素，过多使用是否影响疗效目前尚无定论。但长期大剂量使用激素，除了会抑制免疫力之外，本身也有用药风险，如机会性感染、溃疡引起消化道出血、骨质疏松症、股骨头坏死及低钾血症等，仍需要开展前瞻性研究进行探索。
陈锦章教授：目前尚无生物标志物提示哪些患者容易发生irAE，我们也只能很无奈地从结果探寻原因。关于激素治疗irAE是否影响疗效目前尚无定论。一般而言，小剂量、非长时间使用对疗效没有影响。因为基础疾病需要长期大剂量使用激素的患者应用免疫治疗的效果可能会差些。由于irAE整体发生率不高，使用激素治疗较少，目前尚未发现这种规律。
免疫治疗能否再挑战应具体情况具体分析
朱秀轩教授：由于大多数irAE在免疫抑制治疗开始后的数周至数月内即可缓解，结合临床实践您认为在AE缓解之后是否可以重新使用免疫治疗？如果可以重新使用应该考虑哪些因素？
杨田教授：AE缓解后是否考虑继续用药，首先需要考虑患者使用免疫治疗是否获益。如果疗效不错而出现副作用，可在AE缓解后继续使用。如果无效，可换用其他免疫治疗药物，而之前的副作用也不一定会出现。其次，应考虑AE的严重程度，如肺炎、心肌炎等严重不良反应，则我不会轻易尝试；而1~2级腹泻、皮疹等AE，可以再次尝试。
陈锦章教授：irAE出现后应先进行分级，轻度不会停药。2级毒性，根据指南要求暂缓用药，待AE恢复≤1级，再用回免疫治疗。3级则停药，是否重新使用要具体问题具体分析。既往研究提示，停药前疗效达部分缓解（PR）或以上，再用回免疫药物可能对总生存（OS）有帮助。而疗效不大、只达疾病稳定（SD）则重新用药对无进展生存（PFS）或OS获益都不大。对于4级AE，临床和指南都不推荐重新使用免疫治疗。
余一祎教授：irAE的处理基本遵照指南。一般而言，4级AE治疗恢复后继续用药的可能性很低，但也有应用的情况，如垂体炎。虽然内分泌系统损伤一般不可逆，但是激素替代可以管理。而免疫心肌炎致死率太高，基本不会再应用。irAE是否与疗效相关？只能说irAE患者中有效率更高一些，但并不直接相关。我们团队基础研究也探索发现了发生irAE患者体内肿瘤相关记忆性T细胞的存在。
多学科协作、智慧医疗助推irAE得到及时有效处理
朱秀轩教授：irAE管理需要多学科共同协作，结合目前国内肝癌患者的诊疗模式以及您所在医院对于irAE的管理模式，请您谈谈肝癌患者不良反应管理的关键点和未来的发展方向？
余一祎教授：中山医院大力推行MDT工作模式，共成立了28个肿瘤相关MDT，并常规开展门诊工作。irAE MDT与其他肿瘤MDT可能不一样，患者病情进展更为迅速，需要更紧密的沟通协作。目前医院也在推行智慧医疗，采取线上形式随时进行，通常就针对某一器官或系统AE进行MDT，相关的数名医生随时线上讨论。另外，我们也在进一步探索线上分享平台，进行线上半智能化患者教育，指导患者科学及时的就诊。搭建irAE管理中心，对严重或疑难irAE予以远程会诊指导。
在MDT模式下，基础转化研究的探索不可忽略，如是否有预测因子帮助判断病情的转归？为何对激素不敏感？期待中山医院在机制上的探索能为大家提供临床指导。
龚新雷教授：对于肝癌患者免疫治疗的管理模式，特别是对国内的肝癌患者多合并HBV感染，基础肝病在irAE的预防、诊断及治疗上都需考虑。面对免疫相关性肝炎，应鉴别免疫相关不良反应、肿瘤进展和偶发性事件。偶发事件如肝炎病毒的再激活、药物性损伤（特别是中药）和自身免疫性肝炎等。预防永远大于治疗，在没有发生的时候，我们需要对它有充分的认识，通过密切检查提早预知患者情况。
朱秀轩教授：在麻省总院也有相同的模式，在多学科合作时也会有一些做基础研究的专家参加，探索irAE的发生机制。多学科合作有助于更深入理解irAE机制以及更好地处理irAE。
“T+A”方案安全性优越，贝伐珠单抗的最优剂量探索不必过于纠结
朱秀轩教授：免疫单药在HCC中的疗效有限，免疫联合治疗成为未来趋势。IMbrave150研究中“T+A”免疫与靶向的联合方案疗效显著优于索拉非尼单药，同时在安全性方面3~4级irAE发生率更低，T+A 治疗组3~4级irAE主要是来源于贝伐珠单抗引起的高血压及蛋白尿。您既往参与临床研究及临床实践中贝伐珠单抗在HCC患者中的安全性如何？T+A治疗方案应用于临床实践在安全性方面您还有哪些考虑？在临床实践中选择免疫联合治疗方案时您会如何平衡疗效与不良反应？
张雯教授：IMbrave150研究中3~4级不良反应发生率T+A治疗组和索拉非尼治疗组分别是36%和46%。贝伐珠单抗作为大分子药物靶点相对单一，在既往肝癌和肠癌的使用经验中其安全性非常好。患者的选择非常重要，例如患者肝功能的评分及其他合并症都要进行把控，给予合适的患者合适的治疗对于后期免疫治疗不良反应的预防和管理帮助很大。
朱秀轩教授：IMbrave150带来新的治疗手段，T+A联合方案不仅在疗效上被证明优于索拉非尼，在安全性上也超乎了大部分人的预测，联合方案的副作用反而优于单药的索拉非尼。对于贝伐珠单抗的最优剂量探索不必过于纠结，毕竟T+A方案产生的高血压和蛋白尿频率有一定的发生率，但并未超出这类药物3级以上副作用预期，而且临床医生对于高血压等的处理经验也非常丰富。
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