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叶颖江教授：外科视角下的《CSCO胃肠间质瘤指南》推荐要点

2020年08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在临床实践中并非非常罕见，此前，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会曾编写制定《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》，以指导中国的GIST临床实践。近年来，GIST相关研究进展迅速，临床对GIST诊疗日益重视，因此，2020年，CSCO胃肠间质瘤专家委员会组织编写了首版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》（下称《指南》），与共识相比，指南的权威性和实用性更胜一筹。【肿瘤资讯】特邀指南编写组长、北京大学人民医院的叶颖江教授为大家解读指南要点。

叶颖江

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

北京大学人民医院胃肠外科主任
国家卫健委能力建设和继续教育外科专家委员会副主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育结直肠肛门外科专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会主任委员
中国性学会结直肠肛门功能外科分会会长
中国医师协会肛肠外科医师分会副会长
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会副主任委员
中国希思科基金会理事
中国医师协会外科医师分会多学科诊疗（MDT）专业委员会共同主委
中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会副主委兼秘书长
中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会青年委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会器官功能保护学组主任委员

CSCO指南三大特点

近几年，GIST新药物研发层出不穷，治疗理念不断更新，GIST诊断与治疗模式出现了较大的变化，为了更好地指导国内GIST临床进行规范化、精准化的诊断与治疗，CSCO胃肠间质瘤专家委员会制定了本《指南》，《指南》具备以下三大特点：

其一，以循证医学和我国实际情况为基础。循证医学是现代医疗决策的基础，同时，我国患者的发病情况和诊疗水平与国外存在一定差异，因此，本《指南》的制定是依据实体瘤诊疗指南的制定原则，并结合GIST领域国内外最新的进展及我国GIST诊疗的实际现状而制定。

其二，充分体现了多学科的治疗理念。独立学科单打独斗的时代已经过去，已有充分的临床证据证明，多学科的治疗可以提高患者的生存获益。因此，本版《指南》由来自CSCO胃肠间质瘤专委会包括肿瘤外科、肿瘤内科、影像诊断科、病理科、消化内镜等多个学科的专家共同制定，希望患者能够得到全面的治疗。

其三，加大了在分子诊断领域的探索。90%的GIST与KIT或PDGFRA基因突变相关。过去的治疗方案对携带某些特定基因突变的晚期GIST患者疗效甚微。近年来随着基因检测技术和精准靶向疗法的深入，为GIST的治疗模式和临床疗效带来了诸多突破，例如：阿泊替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST成人患者，标志着GIST治疗正式进入了靶点驱动的治疗模式。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将该药写入，本《指南》也应时而变。

外科视角下的GIST治疗推荐

目前，外科手术仍是局限性或潜在可切除GIST的唯一治愈方法。在本版《指南》中，GIST 手术治疗基本原则包括（Ⅰ级推荐）：通过外科手术完整切除肿瘤，保证切缘组织学阴性，不推荐常规淋巴结清扫，术中避免肿瘤破裂和注意保护肿瘤假性包膜完整。

指南还对如下内容，进行了相关推荐：

内镜下切除：只对胃部最大径≤2 cm的进行了相关推荐，根据有无临床症状和超声内镜下不良因素，分别建议患者进行开放手术切除/腹腔镜切除和建议定期随诊观察；而对非胃的GIST建议予开放手术或腹腔镜切除（2A类证据，Ⅰ级推荐）。
特殊部位的GIST外科治疗：对于直径＞2 cm的GIST，不论是位于食管、食管胃结合部、胃部、十二指肠、空回肠部以及结肠、直肠、胃肠外，均建议充分考虑肿瘤的大小、位置和肿瘤的生长方式，选择相应的手术方式进行手术切除（2A类证据，Ⅰ级推荐），对于肿瘤较大者，可先予术前治疗，再予切除。
术前药物：对于特殊部位、需行联合脏器切除或难以R0切除的GIST，建议予伊马替尼进行术前治疗（2A类证据，Ⅰ级推荐），但是术前治疗开始前，须病理活检明确诊断，并推荐行基因检测，PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST，不推荐接受伊马替尼治疗，SDH缺陷型GIST、KRAS、BRAF突变和NF1突变型GIST，伊马替尼可能无法带来获益。此外，术前治疗期间，应该定期行影像学复查，密切监测疗效，避免治疗无效的GIST出现快速进展。

复发转移GIST的治疗：阿泊替尼优势初显

由于手术是局限性GIST的根治手段，而GIST对于放化疗不敏感，所以，复发转移患者的治疗一直是临床未能彻底解决的痛点。

伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼作为复发转移性GIST的标准一、二、三线药物，但是，这些药物多线复发后效果不尽人意，而且携带PDGFRA外显子18 D842V突变GIST对现有的绝大多数分子靶向药物原发耐药。因此，阿泊替尼应运而生，2020年初获FDA批准用于PDGFRA外显子18突变不可手术或转移性GIST成人患者的治疗，为此类患者带来了生的曙光。

阿泊替尼是一种强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA 活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和对伊马替尼治疗原发耐药PDGFRA外显子18 D842V 激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼^[1]。体外研究中显示阿泊替尼对PDGFRA外显子18突变与KIT外显子17突变具有高效的抑制作用，而在多中心的NAVIGATOR Ⅰ期临床研究中，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变和四线或以上晚期GIST患者中显示出重要的临床活性和良好的耐受性，在PDGFRA外显子18突变的患者中客观缓解率（ORR）高达86%（图1），在不分基因突变类型的四线或以上治疗中ORR达22%（图2）^[2]，提示阿泊替尼有潜力改变晚期GIST患者治疗模式。

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图1. 阿泊替尼治疗PDGFRA外显子18突变患者，ORR高达86%

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图2. 阿泊替尼四线或以上治疗GIST（不分基因型），ORR达22%

因此，在本版指南中，对于阿泊替尼的用药进行了如下推荐^[3]：

转移性GIST的一线治疗中，对于PDGFRA外显子18 D842V突变的患者（2A类证据，Ⅱ级推荐）以及PDGFRA外显子18非D842V突变（3类证据，Ⅲ级推荐），推荐阿泊替尼进行治疗。见表1。

表1. 《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》转移性GIST一线治疗推荐

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对于伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败的GIST，推荐阿泊替尼进行治疗（2A类证据，Ⅱ级推荐）。见表2。

表2. CSCO GIST指南关于转移性GIST三线治疗失败后的选择推荐

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目前，阿泊替尼治疗中国转移性GIST患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中，期待研究得出预期的结果，使更多中国患者从该药治疗中获益。

参考文献

[1] Evans EK, Gardino AK, Kim JL, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017;9(414).

[2] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). 2019 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol, 2019,37:15(Abstr 11022).

[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.

责任编辑：Linda
排版编辑：Raffle