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【JAMA Oncology】CheckMate 143研究：纳武利尤单抗对比⻉伐珠单抗治疗复发性胶质⺟细胞瘤

2020年08月02日

编译：张明山

来源：肿瘤资讯

胶质母细胞瘤预后较差，其5年⽣存率不足10%。⼏乎所有患者在接受标准化⼿术切除、放疗和替莫唑胺治疗后均会复发，而复发后的治疗选择有限。免疫检查点抑制剂在多个瘤种中展现出良好的治疗作⽤。近期，一项探索纳武利尤单抗对比⻉伐珠单抗治疗⾸次复发胶质⺟细胞瘤患者的Ⅲ期队列研究结果在JAMA Oncology杂志上发布。

张明山教授

主任医师、副教授、硕士研究生导师、神经外科博士

首都医科大学三博脑科医院病区主任
中华中青年神经外科交流协会委员
北京医学会神经外科学青年委员会委员
医促会颅底外科分会青年委员会委员
海医会神经外科专业委员会颅底外科学组委员
中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会转移癌学组委员
中国抗癌协会胶质瘤专业委员会转移癌学组委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会第四届青年委员会委员
中国抗癌协会北京神经肿瘤专业青年委员会副主任委员
北京医学会神经外科分会智能化医疗开发和应用学组委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会肺癌脑和脑膜转移协作组委员

研究背景

利⽤免疫疗法促进肿瘤免疫反应是胶质⺟细胞瘤治疗中⼀个活跃的研究领域。越来越多的证据表明，免疫细胞能够进⼊中枢神经系统（CNS）增殖并发挥作⽤，而驻留的巨噬细胞在激活时可表达主要组织相容性复合体Ⅱ抗原和T细胞共刺激因⼦。这些来⾃小鼠胶质瘤模型的数据和结果显示，使⽤免疫检查点抑制剂可以提⾼存活率，提示免疫检查点抑制剂可能是治疗胶质瘤的⼀种潜在选择。

纳武利尤单抗对复发性胶质⺟细胞瘤的安全性在CheckMate 143研究Ⅰ期安全性探索队列中得到了证实。基于此，研究者开展了⼀项随机、开放标签的Ⅲ期队列研究，以比较纳武利尤单抗和⻉伐珠单抗在⾸次复发的胶质⺟细胞瘤患者中的有效性和安全性。

研究⽅法

CheckMate 143试验队列2是⼀项随机、开放标签的Ⅲ期试验，在12个国家的57个临床地点进⾏。患者符合世界卫⽣组织标准Ⅳ级复发胶质⺟细胞瘤与放疗和替莫唑胺⼀线治疗后。患者每 2周静脉注射 3mg/kg纳武利尤单抗或 10mg/kg贝伐珠单抗。研究治疗持续进⾏，直至研究者评估病情进展或出现需要永久停止研究治疗的毒性反应。主要终点为 OS，次要终点为12个⽉的OS率、研究者评估的无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）。探索终点包括在预先指定的患者亚组中的安全性和OS。

研究结果

图1.png

图1.研究流程图

自2014年9月至2015年5月，369例患者被随机分为纳武利尤单抗（n=184）和⻉伐珠单抗（n=185）两组。两组患者的⼈⼝统计学特征和基线临床特征⽐较平衡。较贝伐珠单抗组，纳武利尤单抗组患者从诊断到复发的中位时间间隔更⻓（10.1个⽉vs 8.5个⽉）。369例随机患者中的347例接受治疗，纳武利尤单抗组和⻉伐珠单抗组分别为182例（52.4%）vs165例（47.6%），两组的中位随访时间分别为9.8个⽉和9.4个⽉。

各组间死亡⻛险⽆统计学差异（HR=1.04；95%CI，0.83～1.30；P=0.76）；纳武利尤单抗组184例患者中有 154 例（83.7%）死亡，⽽⻉伐珠单抗组185例患者中有147例（79.5%）死亡。纳武利尤单抗组和⻉伐珠单抗组的中位 OS（mOS）相似，分别为9.8个⽉（95%CI，8.2～11.8 个⽉）和10.0个⽉（95%CI，9.0～11.8 个⽉）（HR=1.04； 95%CI，0.83～1.30），两组的中位PFS分别为1.5个⽉（95%CI， 1.5～1.6 个⽉）和3.5个⽉（95%CI，2.9～4.6 个⽉）（HR=1.97；95%CI，1.57～2.48）。图2.png

图2. 总体人群的总生存（OS）和无进展生存（PFS）

在纳武利尤单抗和⻉伐珠单抗两组中，可评估反应的 ORR 分别为 7.8%（95%CI，4.1%～13.3%）和 23.1%（95%CI，16.7%～30.5%）。纳武利尤单抗较⻉伐珠单抗组的中位缓解持续时间更长，分别为11.1（0.6～18.7）个⽉和 5.3（3.1～24.9）个⽉。图3.png

图3. 预先指定的患者亚组的OS

总体而言，在预先指定的患者亚组之间，OS基本相似。然而，在基线未使⽤⽪质类固醇的患者中，纳武利尤单抗与⻉伐珠单抗的HR为0.84（95%CI，0.62～1.15），⽽在基线使⽤⽪质类固醇的患者中，纳武利尤单抗组与⻉伐珠单抗组的HR为1.41（95%CI，1.01-1.97）。因此，纳武利尤单抗组使用和未使⽤⽪质类固醇的患者mOS差异（7.0 和 12.6个⽉）⼤于⻉伐珠单抗组（8.9和 11.8个⽉）。

在两个治疗组中，MGMT启动⼦甲基化肿瘤患者的mOS更⻓。在MGMT启动⼦未甲基化肿瘤患者中，纳武利尤单抗存在较低的mOS（HR=1.34；95%CI，0.92～1.96），而甲基化MGMT启动⼦肿瘤患者则不适⽤（HR=0.92；95%CI，0.56～1.51）。其他疾病特征，如疾病状态或残余肿瘤的大小与 OS ⽆关。

任意级别的治疗相关不良反应（TRAEs）发⽣率在两组中相似（纳武利尤单抗组56.6%vs⻉伐珠单抗组57.6%），纳武利尤单抗组和⻉伐珠单抗组最常⻅的不良反应分别是疲劳和⾼⾎压；3/4 级TRAEs率相似，分别为18.1%和15.2%。免疫介导不良事件（IMAE）最常⻅的是腹泻（纳武利尤单抗组vs⻉伐珠单抗组14.8%vs7.9%）、丙氨酸转氨酶升⾼（8.2%vs5.5%）和⽪疹（9.3%vs4.2%）。无治疗相关的死亡报告。

结论

CheckMate 143 随机临床试验是首项研究PD-1抑制剂用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者的Ⅲ期研究。这项研究未达到预设的OS主要终点。纳武利尤单抗在胶质⺟细胞瘤患者中的安全性与其他类型的肿瘤是⼀致的。甲基化MGMT启动⼦恶性胶质瘤患者和基线未使⽤⽪质类固醇的患者更可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

参考文献

Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, et al. Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020 May 21.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Mary