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【Annals of Oncology】IDEA法国队列研究：免疫评分在奥沙利铂治疗的Ⅲ期结肠癌患者中的预后与预测价值

2020年07月31日

编译：内蒙古医科大学附属医院赵海燕

来源：肿瘤资讯

近期，在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology)期刊上发表的一项国际辅助化疗时长评估研究（IDEA)法国队列研究，评估了在接受3个月或6个月以奥沙利铂为基础辅助化疗的III期肠癌患者中，免疫评分（IS)对III期结肠癌患者的预后分层价值。

研究背景

生物标志物对于指导辅助化疗的选择和持续时间非常有帮助。微卫星不稳定性（MSI）是目前唯一临床使用的生物标志物，但也仅对约10%的Ⅲ期结肠癌患者有提示作用。目前已研发出一套标准化的基于免疫共识的检测——免疫评分（IS；其是通过检测肿瘤核心部位和肿瘤边缘侵犯部位浸润的CD3+/CD8+淋巴细胞群，并基于免疫细胞的类型、数量和位置3个方面作出评分的方法），一项针对Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者的国际验证研究证实了IS的稳健性和预后性能。该前瞻性研究旨在验证IDEA法国队列研究中IS检测的预后性能，并进一步评估IS在预测更长时间的辅助化疗的DFS获益方面的价值。

研究方法

免疫组化双重染色技术测定肿瘤和肿瘤浸润交界区域CD3 +和CD8 + T细胞的密度，通过病理图文分析定量，并转化为IS，分为低（Low）、中（Int）、高（High）组。通过免疫组织化学或五聚酶链式反应确定基因错配修复状态，用Cox回归模型分析IS与无病生存期（DFS）的关系,并采用 Harrell’s C statistic 评价IS的准确性。

研究结果

该研究改良意向治疗人群（mITT）人群中有1322例（65.8%）可分析的样本，结果显示IS低、中、高的比例分别为43.6%、47.0%和9.4%。IS类别与T分期、T/N分期（T1-3和N1 vs. T4和/或N2）和MSI显著相关（表1）。

表1. IS三分类（Low、Int、High）DFS的多变量分析表1.png

单因素分析IS Low与IS Int + High的DFS率相比有显著统计学差异（HR=1.54；P=0.0001）（图1A），3年DFS率分别为66.80%vs.77.14%；此外，将IS三分类（Low、Int 、High）（图1B）、五分类（图1C）或作为连续变量（即IS均值），其DFS率仍有显著统计学差异（log-rank检验，所有P＜0.0001）。IS Low与IS High的患者3年DFS分别为66.8%和84.7%。性别、组织学分级、T/N分期和MSI纳入多因素分析，两组IS与DFS仍显著独立相关（IS Low vs. IS High：HR=2.22，P=0.003）（表1）。图1.png

图1. 根据IS分类在mITT人群中DFS的Kaplan-Meier曲线

亚组分析显示，在临床上复发低风险的T1-3和N1亚组中，IS与复发或死亡风险存在相关性（log-rank检验，所有P≤0.001；图2A），在复发高风险的T4和/或N2肿瘤的患者中，IS与复发或死亡风险未达到显著相关性，但是观察到IS High组复发或死亡的风险最低（图2A），随着IS的降低，风险逐渐增加（图2B）。图2.png 图202.png

图2. mITT人群中低危和高危患者IS对DFS的影响

CAPOX治疗组（89/1062；8.4%）由于样本量太少，被整体剔除。分别有492例和481例患者接受3个月和6个月mFOLFOX6治疗，两组临床特征和组织病理学特征以及IS分类是基线平衡的。这两组被纳入本研究。

在mFOLFOX6组中，就DFS而言IS对不同治疗持续时间（3个月vs. 6个月）的预测价值有显著的交互作用（P=0.057）。无论临床复发风险高危（T4和/或N2）或低危（T1-T3和N1）亚组中，IS Int + High患者mFOLFOX6方案治疗6个月DFS均较治疗3个月后效果更佳，有显著统计学差异（HR=0.53，P=0.0004）（图3）；而IS Low患者治疗6个月相比于3个月无显著获益（HR=0.84，P=0.269，图3）。图3.png

图3.根据免疫评分，FOLFOX治疗时间对DFS的影响。

讨论：研究证实在接受奥沙利铂为基础化疗（mFOLFOX6或CAPOX）的Ⅲ期结肠癌患者中，二分类和三分类IS是DFS的预后因素，该结论在美国国家癌症研究所杂志（JNCI）指南中有较高的证据级别（Ib）。此外，在临床低（T1-T3， N1）风险和高风险（T4和/或N2）组中，6个月mFOLFOX6方案与3个月的治疗相比，IS Int或High患者获得了显著获益。

既往认为，具有高复发和/或死亡风险的IS Low患者接受6个月mFOLFOX6方案治疗相较于3个月可能获益最大。但是，事实并非如此，IS Low的患者接受6个月mFOLFOX6治疗并未显示出获益。IS Low的患者（43.6%）因复发和/或死亡的风险增加以及延长的治疗持续时间出现的副作用而受到双重打击。仅IS Int+High的患者（56.4%）能从6个月的治疗获益。IS Int+ High的临床低复发风险患者（T1-3，N1）接受6个月和3个月治疗3年DFS分别为91.4%、80.8%。因此，即使是低复发风险的IS Int+High患者也能从6个月的mFOLFOX6治疗中获益。

以奥沙利铂为基础的化疗方案的有效性可部分由免疫细胞成分所介导。奥沙利铂是可以引起免疫原性细胞死亡（ICD）的少数化疗药物之一，它有助于消除肿瘤细胞相关的适应性免疫。我们可以假设在分类为IS Low的肿瘤中ICD驱动的免疫不能起作用，这反映了在IS Low的肿瘤中有原发性免疫缺陷，例如肿瘤的免疫原性弱和/或免疫抑制环境。另外，氟尿嘧啶方案通过减少髓样来源的抑制细胞的数量和增加细胞毒性T细胞功能来促进肿瘤免疫应答。在IS Low的患者中，这些作用可能不是很明显。

本研究的局限性在于90%的患者治疗方案为mFOLFOX6，接受CAPOX方案的比例仅为10%。此外，整个mITT人群的中位随访时间为4.3年，无法分析IS对长期治疗获益的影响。然而，Adjuvant Colon Cancer ENd PoinTs （ACCENT）组已证实，以奥沙利铂为基础的化疗3年DFS与5年总生存率之间存在持续的良好相关性。

结论

该研究证明了IS检测是可行和可重复的，IS是以奥沙利铂为基础的化疗方案的Ⅲ期结肠癌患者的预后因素。IS Int+High可提示相较于3个月mFOLFOX6治疗患者更能从6个月治疗中DFS获益。

参考文献

Pagès F, André T, Taieb J, et al. Prognostic and predictive value of the Immunoscore in stage Ⅲ colon cancer patients treated with oxaliplatin in the prospective IDEA France PRODIGE-GERCOR cohort study.[J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology,2020,31(7).

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Mary