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【JAMA Oncology】3项临床研究汇总分析支持帕博利珠单抗用于多种人群特征的晚期黑色素瘤治疗

2020年07月29日

作者：显安

来源：肿瘤资讯

对于BRAF V600E/K突变型黑色素瘤，免疫检查点抑制剂和靶向治疗使用先后的标准方案尚未建立。该研究整合了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002和KEYNOTE-006三项大型临床试验数据，详细分析了在晚期黑色素瘤中，BRAF野生型或BRAF V600E/K突变状态和BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂与接受帕博利珠单抗疗效的关系。该研究成果于近期发表于JAMA Oncology杂志上。

研究背景

随着靶向药物和免疫检查点抑制剂的出现，转移性黑色素瘤患者的治疗前景有了很大改善。对于BRAF野生型（WT）黑色素瘤患者，目前的指南推荐使用PD-1抑制剂单药治疗或PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗。约40%的转移性黑色素瘤患者携带BRAF突变，其中90%以上患者携带BRAF V600E/K激活突变。BRAF V600突变型黑色素瘤标准治疗包括BRAF抑制剂和MEK抑制剂的联合应用以及免疫治疗。由于这些方案具有不同的机制和毒副作用，目前尚不清楚BRAF V600突变型黑色素瘤患者获得最佳疗效和耐受性的治疗方案。

研究方法

该研究分析评估了KEYNOTE-001，KEYNOTE-002，KEYNOTE-006三项大型临床试验中BRAF V600突变型黑色素瘤亚组对于接受帕博利珠单抗的数据结果。

KEYNOTE-001：该研究是开放标签的Ⅰ期临床试验，证实帕博利珠单抗在晚期转移性黑色素瘤中有效。

KEYNOTE-002：该研究是一项随机双盲的Ⅱ期临床试验，对比了化疗方案与帕博利珠单抗在难治性晚期黑色素瘤患者中的疗效。

KEYNOTE-006：该研究是一项随机开放标签的Ⅲ期临床试验，入组接受过一线治疗后（既往未使用过伊匹木单抗）的黑色素瘤患者，旨在评估伊匹木单抗联合帕博利珠单抗方案的疗效。

对于以上三个临床试验中亚组进行分析评估，其中包括BRAF野生型和突变型，在突变型患者中又分为既往接受或未接受过BRAF抑制剂和MEK抑制剂治疗的患者。

研究结果

研究纳入1558例经帕博利珠单抗治疗后的黑色素瘤患者（其中647例来自KEYNOTE-001，361例来自KEYNOTE-002，550例来自KEYNOTE-006）。BRAF野生型患者为1124例（72.1%）；BRAF V600E/K突变型患者为434例（27.9%），其中271例（62.4%）曾接受BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗，163 (37.6%)为初治患者。总人群的客观缓解率（ORR）为38.3% (596/1558)，4年无进展生存 (PFS)率为22%，4年总生存（OS）率为36.9%。

BRAF野生型vs BRAF V600E/ K突变型黑色素瘤：突变亚组的大多数患者[271/434例（62.4%）]既往接受过BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗；此外，在BRAF野生型亚组包含更多老年患者（≥65岁）和既往接受过伊匹木单抗治疗的患者。分析结果显示，BRAF野生型和突变型黑色素瘤患者的ORR为39.8%vs 34.3%，4年PFS率分别为22.9% vs 19.8%，中位PFS为7.9个月vs5.6个月（图1A），4年OS率相似，分别为37.5% vs 35.1%，中位OS为23个月vs21.8个月。而BRAF野生型与突变型且既往未接受过BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗亚组分析结果显示，BRAF野生型和突变型黑色素瘤患者的ORR相似，为39.8% vs 44.2%。图片2.png

图1. PFS数据结果

BRAF突变亚组人群中，既往接受或未接受BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗患者的ORR分别为28.4% vs 44.2%，4年PFS率为15.2%vs 27.8%（图1B），中位PFS为3.4 个月vs 12.0个月，4年OS率为26.9% vs 49.3%，中位OS为13.8个月 vs 45.4个月。

讨论

来自三项临床试验数据进行亚组汇总分析的结果表明，对于BRAF野生型和BRAF V600E/K突变型晚期黑色素瘤患者以及既往接受或未接受BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗的患者，帕博利珠单抗均可带来临床获益。在四个亚组中，使用帕博利珠单抗治疗的安全性没有显著差异。由于三项临床试验纳入患者标准不同，对于亚组合并分析有一定差异，在BRAF突变亚组人群中，经治患者与初治患者对比，ORR、4年OS率和PFS均较低。目前，帕博利珠单抗联合达拉非尼和曲美替尼的三药联合方案治疗初治黑色素瘤患者的Ⅱ期临床试验KEYNOTE-022结果显示，三药联合方案与达拉非尼联合曲美替尼的双药联合方案对比有更长PFS和缓解持续时间。Ⅲ期临床试验COMBI-i初步结果显示，纳武利尤单抗联合达拉非尼和曲美替尼的三药联合方案在BRAF突变型黑色素瘤患者中具有初步疗效，安全性可管理。免疫检查点抑制剂和靶向治疗使用先后或联用还需要进一步的验证确定。

结论

总体而言，该亚组分析结果支持使用帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤，无论BRAF V600E/K的突变状态或既往是否接受过BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly

参考文献

Puzanov I, Ribas A, Robert C, et al. Association of BRAF V600E/K Mutation Status and Prior BRAF/MEK Inhibition With Pembrolizumab Outcomes in Advanced Melanoma: Pooled Analysis of 3 Clinical Trials. JAMA Oncol 2020 Jul 16.