编译：Emilyju
来源：肿瘤资讯
流行病学研究指出许多类型癌症的发病率和生存率在男女之间有明显差异。总体来说，女性患许多癌症的风险较低，预后也较好，而这些癌症发生于与生殖功能不相关的器官中，例如结肠癌、皮肤癌、头颈部癌、食管癌、肺癌和肝癌。有一个较为明显的例外是甲状腺癌，在女性中发病率高于男性。过去将若干癌症在男性中发病率较高这一现象归因于饮食、化学物质或致癌物环境暴露、吸烟和饮酒等因素。但是将这些风险因素进行适当的校正后，男性中若干肿瘤的发病率依然高于女性，并且一些儿童恶性肿瘤的发病率已经表现出这种差异。因此科学家认为，性激素和性染色体参与对肿瘤发生的调控，是这种差异产生的重要原因。
性相关激素对肿瘤的调控作用
性相关蛋白质激素包括催乳素（PRL）、促黄体生成素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）和促性腺激素释放激素（GNRH）等，这些激素对于生殖相关组织（如前列腺、卵巢和乳腺组织）中的肿瘤发展有重要作用。而PRL对非生殖相关器官中尤其是肝脏中的肿瘤发展也有影响。
性相关甾体激素对非生殖相关器官中肿瘤的影响更为明确。这些激素是亲脂性的，因而能够进入细胞，直接结合胞内受体，转位至核中影响基因表达。这些激素对肿瘤干细胞自我更新的能力、肿瘤微环境和机体整体的代谢平衡均有所影响，因此会造成男女肿瘤易感性的差异。其中有重要参与的三种甾体激素受体是雌激素受体（ERα、ERβ）和雄激素受体（AR）。而孕酮受体在乳腺癌和其它非生殖相关器官肿瘤（如非小细胞肺癌和结肠癌）中也有重要作用。
1. 肿瘤干细胞自我更新
雄激素参与对造血干细胞自我更新的调控过程。在男性衰老过程中，雄激素水平下降导致的正常红细胞性贫血和再生障碍性贫血会导致端粒功能障碍和骨髓衰竭，增加癌症发生的风险。
ERα在乳腺癌起始细胞以及AR在前列腺癌起始细胞中的信号通路均是当前研究热点，而性激素对于其它肿瘤类型的肿瘤干细胞的作用尚待进一步阐明。目前已有结果表明，编码ERβ的基因被干扰的小鼠有类似慢性髓细胞白血病（CML）的白细胞增生的现象。有趣的是，女性CML患者的生存率高于男性，而且用药物对ERβ进行激活也可较好治疗CML。这些均说明ERβ对CML的发生有一定的对抗作用。
2. 肿瘤基质
肿瘤微环境中多种组分均受性激素的调控。雌激素能够促进骨髓来源前体细胞向乳腺癌基质移动，增加基质密度。宫颈癌基质成纤维细胞中ERα在整个病程中持续表达，提示可能对肿瘤发展有重要作用。而在前列腺癌中，ERα表达与患者的生存呈正相关，可限制成纤维细胞的作用，减少血管生成，抑制肿瘤生长。
在非生殖相关的系统中，ER和AR对肿瘤基质的影响也十分显著。例如，在内皮细胞中，AR能够刺激VEGF受体2的活性，促进增殖，并且AR拮抗剂能够显著抑制血管形成，这一作用在晚期肝癌中已得到验证。对于他莫昔芬等对ER活性有调节作用的一些药物对肿瘤基质不同组分的作用，也应进行类似的评价。
3. 炎症和免疫系统
在肿瘤发生的早期阶段，促炎M1表型的巨噬细胞对于慢性炎症导致的肿瘤发生过程有重要贡献。ERα能够显著抑制M1巨噬细胞的促炎和促癌作用。相反，AR会促进巨噬细胞释放促炎细胞因子，进而促进肿瘤的发生。
不仅如此，AR还会促进中性粒细胞的产生，限制T淋巴细胞的增殖。而中性粒细胞和淋巴细胞的比值较高对于许多类型的肿瘤而言，是一个预后较差的生物标志。
另外值得注意的一点是，女性患自身免疫性疾病的风险往往高于男性，主要是因为细胞毒性T细胞的功能较强，而抑制性的调节性T细胞较少。但是这一点对于肿瘤而言，却是一种保护性的免疫监视作用。
除直接作用，性激素还可以通过影响肠道微生物来间接影响免疫系统。实验证明，在女性中，肠道微生物的组成影响化疗药物有效性和毒性的作用更为明显。
4. 代谢
性激素对于系统代谢有着关键调控作用。ER和AR均能够增加葡萄糖耐量，限制内脏脂肪的蓄积。绝经后女性或芳香酶缺陷人群中ERα信号通路的下调会导致肥胖几率增加，这是已知的癌症风险之一。
另外，肿瘤后期一个严重的消耗性症状被称为恶病质。恶病质有较为明显的性别差异，在男性中更为明显。在60-69岁的肿瘤男性患者中，大多数会出现肌肉减少症，即肌肉质量减少，强度减弱，并伴随睾酮下降，而睾酮是影响肌肉营养的主要激素。
激素在非生殖相关癌症中的作用举例
1. 肝细胞癌
性相关激素造成男女肿瘤易感性差别的一个明显例子是肝细胞癌（HCC），在男性中发病率更高。其原因列举如下：1. AR会刺激而ERα会限制肝细胞的增殖以及核酸和氨基酸的代谢。2. 雌激素能够通过降低IL-6等炎症介质的水平抑制HCC的生长。3. 女性中雌激素能够调控生长激素GH的信号通路，使其相比男性更低振幅更高频释放，而导致肝脏中基因表达的差异。4. 女性中雌激素可刺激催乳素PRL，后者可通过限制炎症水平对抗肿瘤发生。
2. 结肠癌
编码ERβ基因启动子的多态性可能会影响ERβ活性水平，与患者的生存显著相关，而编码EGFR的基因多态性与女性结肠癌患者生存呈正性相关，与男性患者生存呈负性相关，显示两种性别中EGFR和ERβ信号通路关联的巨大差异。
3. 皮肤和头颈部鳞状细胞癌
在这两种肿瘤中，ERβ表达显著下调，而增加其表达或是用激动剂特异性地刺激ERβ活性，可促进肿瘤分化。
4. 黑色素瘤
ERβ激动剂他莫昔芬可显著抑制雌性小鼠黑色素瘤的转移。
5. 甲状腺癌
甲状腺癌在女性中的发病率显著高于男性。值得注意的是，甲状腺滤泡细胞中AR的表达可抑制增殖，而雌激素处理细胞可诱导增殖和抑制凋亡。
性染色体和肿瘤发生
1. X染色体
雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象被称为X染色体失活，是通过转录沉默（DNA甲基化）和染色质压实（X失活特异转录本，XIST）实现的。在X染色体上，有一些区域能够逃脱XIST依赖的X染色体失活。例如，编码组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）去甲基化酶的基因UTX。在女性中，两条X染色体均表达H3K27去甲基化酶。而在男性中，UTX在Y染色体上有一个同源基因——UTY。UTX具有抑癌功能，如果发生失活性突变，女性中另一条X染色体可补偿其功能，而男性中的UTY则不能。在T细胞免疫表型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，这种差异表现的十分明显——这种儿科肿瘤在男性中的发病率显著高于女性，在相应的实验模型中亦是如此。
2. Y染色体
在前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和膀胱癌中，均有整条Y染色体缺失的报道，这些肿瘤的发病率均是男性高于女性。另有报道认为，血细胞中整条Y染色体缺失与造血系统外肿瘤的高风险有显著关联，可以作为男性肿瘤发生的一个预测性的生物标志。
结论
一些癌症发病率男女有别的原因在于性相关激素和性染色体的编码信息会直接影响肿瘤细胞自身，以及肿瘤细胞周围的基质环境，可能有促进肿瘤起始和发展的作用。
性别差异对免疫系统的影响对于肿瘤的免疫治疗有着重要意义。在某些类型肿瘤中，性激素对免疫系统的调节作用，或是细胞因子基因的X关联表达均提示性激素或性染色体编码信息可能会对关键的免疫检查点，如PD-1以及PDL1等有影响，可能导致男女对免疫检查点阻断治疗的敏感性有所不同。
总体来说，若干肿瘤在男性中的发病率高于女性。女性中的这种保护作用一方面由于雌激素对某些肿瘤生长的限制作用，一方面由于携带突变的X染色体的选择性失活。
另外，性激素和细胞的表观遗传学重编程之间可能有紧密关联，例如ER和AR功能与关键组蛋白或DNA修饰酶之间的关联，可能会成为许多天然或合成化合物的治疗靶点。
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责任编辑：Lilith
参考文献
Sexual dimorphism in cancer. Nat Rev Cancer. 2016 Apr 15. doi: 10.1038/nrc.2016.30.
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