首页 > 文章详情

【中国好声音】袁芃教授：全球首个前瞻性队列研究证实甾体类芳香化酶抑制剂显著降低血脂事件累积发生率

2020年07月20日

来源：肿瘤资讯

绝经后的早期乳腺癌患者，使用芳香化酶抑制剂(AI)后，在生存率提高的同时，亦可能会出现血脂改变，从而增加心血管事件的发生。2020年5月26日，袁芃教授团队在Therapeutic Advances in Medical Oncology（影响因子：6.852）发表了文章，对甾体类芳香化酶抑制剂和非甾体类芳香化酶抑制剂进行了血脂事件发生率的对比，为最佳内分泌辅助治疗策略的制定提供了思路。【肿瘤资讯】邀请到中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授对其团队研究进行评述。

袁芃

主任医师、教授、博士生导师、医学博士

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书长
国家自然科学基金评审专家
北京市自然科学基金等基金评审专家
中国晚期乳腺癌专家共识专家组成员
乳腺癌诊疗规范专家组成员
先后主持完成了多项国家重点研发计划、国家自然科学基金委课题、首都医学发展科研基金等国家及省部级的重大科研项目
国内外发表论文百余篇，获得多项省部级科技进步奖，被广大患者评选为“心中的医生”及“胡润中国好医生”
专业特长：乳腺癌综合诊疗

研究背景

芳香化酶抑制剂(AI)可以抑制芳香化酶的活性，从而降低雌激素浓度并改善激素受体阳性乳腺癌患者的生存。然而，早期乳腺癌患者在生存率提高的同时，亦会导致血脂改变，增加包括心血管事件在内的年龄相关疾病的风险。

对于绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者，第三代的AI，包括依西美坦、来曲唑和阿那曲唑等，药物活性均高于他莫昔芬，已有临床研究证实了三个药物有效性是相似的。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会指南（ESMO），AI通常被当作激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗手段。然而，通过AI进行长时间的雌激素剥夺治疗，可能对雌激素所调控的生理功能造成影响，导致血脂变化和骨质疏松。

早期乳腺癌的系列临床研究已经证实，由血脂异常所导致的心血管事件是导致老年患者死亡的主要原因。

尽管，非甾体类和甾体类的AI均大幅降低绝经后女性全身芳香化酶作用并抑制了雌激素合成，但是，两者的结构和机制各不相同，可能对血脂的影响产生差异。非甾体类AI，包括来曲唑(C17H11N5)和阿那曲唑(C17H19N5)，可以与芳香化酶的血红素部分形成非共价可逆的相互作用。而甾体类AI，例如：依西美坦，其可以与芳香化酶形成不可逆的共价键。由于依西美坦是天然芳香化酶底物雄烯二酮的类似物，因此，芳香化酶的活性位点会将依西美坦识别为替代底物。迄今为止，尚缺乏两种芳香化酶抑制剂对血脂影响的数据。因此，这是开展本研究的初衷所在，希望本研究能提供证据，以帮助制定最佳的内分泌辅助治疗策略。

研究方法

该研究是前瞻性的单中心队列研究，研究对象为乳腺癌术后绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者，分别予以甾体类和非甾体类AI内分泌治疗，检测内分泌治疗后24个月患者的血脂改变。主要研究终点是血脂事件（根据2007年中国成人血脂异常防治指南定义：LDL-C⩾4.14mmol/L）的累积发生率，次要终点是内分泌治疗24月内血脂的变化趋势。

研究结果

比较两组的血脂水平，非甾体AI组的甘油三酯(TGs)和总胆固醇(TC)在24个月期间持续高于甾体AI组血脂 (P＜0.05)，而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仅在3个月(P=0.017)和6个月(P=0.026)时显著升高。甾体类AI组的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，除了第18个月(P = 0.085)外，均显著降低(P＜0.05)。非甾体组和甾体组24个月的血脂累积事件发生率分别为37.0% 和 25.3%（图2），分析显示甾体类AI降低了36%血脂事件的发生风险，（HR=0.64，95%CI 0.44-0.93;P=0.018）。多因素分析结果显示，TG、LDL-C、甾体类AI是血脂事件发生的独立相关因素。

图2.png

图1.甾体AIs和非甾体AIs组血脂变化趋势

正确的图.jpg

图2.甾体类AI组与非甾体类AI组血脂事件累及发生率

全球首个前瞻性头对头AI对血脂影响对比研究

本研究是全球首个头对头的前瞻性比较两种芳香化酶抑制剂对血脂的影响，亦是我国自主研究数据，登榜了国际高影响因子权威刊物。

根据既往的研究证据，5～10年的AIs辅助治疗是绝经后早期乳腺癌患者术后的标准治疗。此类患者经过规律的治疗，5年生存率可达到95％以上。因此，乳腺癌已经成为一种生存期较长的“慢性疾病”，于是已经有学者对乳腺癌的管理提出了“两全”的理念，即在治疗过程中进行“全方位、全周期”的管理。全方位是指对患者不仅进行针对恶性肿瘤的治疗，同时进行针对心理、伴随疾病的干预，如在治疗过程中对血脂异常和骨质疏松等进行全面管理。

术后辅助内分泌治疗的AI类药物主要分为甾体类和非甾体两类药物，非甾体药物包括来曲唑、阿那曲唑，甾体类药物为依西美坦，临床研究已经证实三个AI类药物的有效性是相似的，因此，探索术后不同种类芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗的副反应，尤其是对血脂的不良反应，有助预防患者心血管事件的发生，降低患者因内分泌治疗不良事件而停药发生率，从而改善患者的生活质量和提高患者生存情况。

该研究主要关注于对术后辅助内分泌治疗对血脂的影响，而血脂改变与心血管事件发生密切相关，故本研究是对乳腺癌领域和心血管领域进行的交叉学科的探讨，在MA.27研究的基础上，进一步证实早期乳腺癌患者使用甾体类AI（依西美坦）在血脂不良反应方面的获益，降低了心血管事件的发生，为临床用药提供了充足的循证证据。

因此，对于HR+乳腺癌患者，临床医生应根据患者的实验室检查结果，制定适当的治疗策略。在治疗前，若患者伴有高脂血症，临床倾向于选择甾体类AI，在非甾体类AI在使用过程中出现血脂异常，也建议更换为甾体类AI，同时还需要配合使用他汀类等降脂药进行对症治疗。

总之，建议将甾体类AI（依西美坦）作为伴有高脂血症激素受体阳性绝经后早期乳腺癌患者的标准治疗，从而降低患者因内分泌治疗所致的高脂血症的发生率。本研究数据的发表，对该建议的落地具有推动作用。

参考文献

Xue Wang, Anjie Zhu, Jiayu Wang,et al. Steroidal aromatase inhibitors have a more favorable effect on lipid profiles than nonsteroidal aromatase inhibitors in postmenopausal women with early breast cancer: a prospective cohort study. Ther Adv Med Oncol 2020, Vol. 12: 1–11.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Chelsea