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【2020EHA大咖谈】张曦教授：人类通用型CD7 CAR-T治疗血液肿瘤前景可期

2020年07月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CAR-T细胞治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（r/r ALL/LBL）疗效显著。2020 EHA会议上，陆军军医大学新桥医院的张曦教授团队开展的首个人类通用型CAR-T疗法—TruUCAR™GC027用于治疗成人r/r T-ALL的临床研究入选大会口头发言。【肿瘤资讯】特邀张曦教授针对人类通用型CD7 CAR-T细胞疗法的特点及相关问题进行了精彩访谈，详情如下。

张曦

主任医师、教授、博士（后）导师

长江学者特聘教授
陆军军医大学新桥医院全军血液病中心、中华骨髓库重庆造血干细胞移植中心、重庆市血液内科医疗质量控制中心主任
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常务委员
重庆市医学会血液病专委会主任委员
重庆市首席医学专家
首批重庆市医学领军人才
重庆市科技创新领军人才

首个人类通用CAR-T疗法—TruUCAR™GC027的特点和优势

张曦教授：通用型CAR-T细胞是CAR-T细胞疗法的理想化状态。制备普通的CAR-T细胞，无论原料是患者自体来源的，还是移植后供者来源的，其培养周期都较长，且无法量产。在CAR-T细胞培养期间，患者病情可能会进展，如果肿瘤负荷增加，会导致治疗难度及毒副作用相应增加，导致患者错过最佳的治疗时机。而通用型CAR-T细胞的原料来自于健康供者的T细胞，能够在患者需要治疗时马上应用。通常情况下，患者的免疫系统不允许来自健康供者的CAR-T细胞在体内长期存活，因而大大限制了通用CAR-T细胞的疗效及临床应用。通过一系列技术攻关，我们与合作的研发公司成功搭建了一个能够在临床前模型内成功植活，并能有效杀伤肿瘤细胞的通用CAR-T细胞平台。我们临床研究组和王三斌教授团队前期在临床上首次把通用型CAR-T（GC027）成功应用在5例患者身上，证实了通用型靶向CD7 CAR-T可以在体内存活，取得了良好的临床效果。由此初步证实了通用型CAR-T细胞能够克服免疫排斥在患者体内植活，及其在临床上治疗难治／复发T-ALL患者的安全性及有效性。

首个人类通用CAR-T疗法—TruUCAR™GC027的应用前景

张曦教授：在我们前期小样本病例研究中，靶向CD7的通用型CAR-T细胞治疗r/r T-ALL的缓解率达到了100%，MRD阴性的完全缓解率也达到了80%。预计其今后在T-ALL/LBL治疗中有着广阔的应用前景。虽然针对r/r B-ALL/LBL的CAR-T细胞疗法（包括CD19、CD22或BCMA等）在临床治疗中取得了极大成功，但针对r/r T-ALL/LBL的CAR-T细胞疗法的开发相对滞后。首先，靶向治疗T细胞恶性肿瘤的靶点选择一直是一个难题，其次，通用CAR-T细胞很难在患者体内成功植活。为了克服这些困难，我们在预处理技术上进行了改进，使得靶向CD7的通用CAR-T能在体内存活，小样本研究也得了满意的疗效，后期我们将进一步扩大样本量，在其治疗r/r T-ALL/LBL患者的方案上做更多探索。同时，我们同合作的研发公司开发了通用CAR-T平台（TruUCAR™），该平台也可研究制备靶向治疗其他肿瘤的CAR-T细胞。我们已经开始了靶向CD19阳性B-ALL/LBL的通用CAR-T临床研究，过段时间可以给大家汇报通用CAR-T治疗此类疾病的疗效。随着临床研究的不断深入，以及前期小样本病例的观察和随访，我们也正在改进通用CAR-T的制造和工程化过程，以后的通用CAR-T的疗效会进一步得到提高，而毒副作用则会进一步减低。通用CAR-T细胞疗法在其他类型血液肿瘤中的临床应用值得期待。

CD7靶点的特异性强

T-ALL/LBL患者的耐药率高，远期生存较差，一直是临床治疗的难点。T细胞有许多可供选择的靶点，我们和亘喜生物研究团队在前期研究中，通过临床前体外实验和体内实验也尝试过其它靶点，但效果并不理想，只有靶向CD7的通用CAR-T细胞脱颖而出。从现有的CAR-T细胞疗法治疗结果来看，CD7靶点对于T-ALL/LBL效果非常不错。我们临床研究前期的5个病例中也取得了100%的缓解率以及80%的MRD^-完全缓解率。因此，靶向CD7的免疫疗法治疗T细胞恶性肿瘤的特异性较强，是CAR-T疗法治疗T细胞恶性肿瘤的有效靶点。

TruUCAR™GC027治疗启示

首先，我认为CAR-T细胞治疗如果要在临床上取得突破，临床研究中心应该和研发公司紧密合作。就像在此次靶向CD7 通用CAR-T细胞治疗r/r T-ALL/LBL患者的小样本研究中，从CAR-T细胞制备、预处理的设定、患者入组，到CAR-T细胞的剂量及CAR-T输注后患者个体化的管理等方面都贯穿着临床研究中心和研发公司的密切配合。而且，每一个病例都有收获，每一个病例对下一个患者甚至下一代CAR-T的提升都有很好的提示作用，这是一个循序渐进、互相促进的过程。因此，临床研究中心应该和研发公司的密切合作非常重要，非常有利于产品优化。

其次，通用CAR-T要在体内存活，国际上也采用了很多办法，但效果都不太如意。我们小样本研究的成功和前期与王三斌教授的移植团队合作有关。我们没有采用国际上常用的免疫抑制的预处理方法，而是本着移植预处理的理念进行了通用CAR-T治疗前的预处理，使预处理方案更有利于通用CAR-T在患者体内存活，结果证明这个改动非常有效。因此，移植的理念，免疫学基础，对整个产品在临床的成功使用非常重要。

再者，对每一例患者的效果和收获，都不是我们努力的终点，而是改进的起点。我们通过对前期小样本病例的观察、总结来促进产品改造及方案优化。以靶向CD7通用CAR-T细胞治疗r/r T-ALL的临床研究为例，我们在分析，总结前期入组的5例患者后，现在已经开展了第二代靶向CD7 通用CAR-T治疗r/r T-ALL的临床研究，我们相信第二代靶向CD7 通用CAR-T相较第一代会有更好疗效，更小的毒副反应。我也非常希望血液领域同行以及患者朋友，能一起加入第二代靶向CD7通用CAR-T的临床研究中来。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Flora

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