异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈急性髓系白血病（AML）的手段。但移植后复发是目前导致移植失败的主要原因，尤其对于高危AML患者。对于此类患者，移植后维持治疗对于改善生存有重要意义。移植物抗白血病效应（GVL）在移植后清除残留病灶和控制复发中起重要作用。阿扎胞苷具有GVL效应且不增加移植物抗宿主病（GVHD）的特点。1期和2期临床研究显示阿扎胞苷作为AML的移植后维持治疗，患者耐受性好，且可延长患者无事件生存（EFS）和总生存（OS）。本例患者高白细胞起病，伴FLT3-ITD突变，明确诊断为急性髓系白血病，为预后不良组。经IA方案诱导后未缓解，经二线方案MAC诱导后缓解，巩固治疗期间出现复发，复发后经CLAG方案再诱导治疗，CLAG治疗期间患者耐受性差，且挽救化疗后仍未缓解。治疗难度大，预后不佳，予行挽救性移植治疗，移植后无明显GVHD表现，因此移植后复发风险极高，予阿扎胞苷维持治疗。目前为移植后8月，患者仍为CR状态，微小残留病（MRD）阴性，治疗期间无明显不良反应。该病例提示阿扎胞苷作为移植后维持治疗安全有效。该结果有待前瞻性大样本临床研究进一步确定。
中国医学科学院血液病医院住院医师
中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主治医师
美国哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院访问学者
中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员
中国老年医学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员
天津市抗衰老学会血液病学专业委员会常务委员
天津市医学会、中西医结合学会血液学分会委员
天津市医师协会血液内科医师分会委员
《中华血液学杂志》通讯编委
主持和参与国家自然基金及其他课题多项
✴ 临床资料 ✴
基本情况
患者男性，36岁，因“发热5天”于2018.12.26首次入院。
初诊资料及治疗情况
血常规:
WBC122.39×109/LHH，NEUT35.58×109/L↑，HGB71g/L↓，PLT88×109/L↓。
骨髓形态：急性髓系白血病M5。
骨髓病理:急性髓系白血病。
免疫分型-急性白血病:结论符合AML表型，AML-M4/5？
组化三项(小组化):中性粒细胞碱性磷酸酶(N-ALP)阳性指数176↑，铁染色(Fe)铁粒幼红细胞阳性率%98↑。
骨髓组织细胞化学染色三项含瑞染+像:幼稚细胞PAS染色(PAS)备注细颗粒弥散状，边缘处可见粗颗粒。根据细胞化学反应特点，可见原始及幼稚单核细胞比例增高。
诊断：
急性髓系白血病M5（预后不良组）
治疗方案及疗效评价
降白细胞：予羟基脲、阿糖胞苷降白细胞治疗。
诱导化疗：2019.1.2起行IA方案诱导化疗（IDA25mg d1，20mg d2-3；Ara-C200mg d1-7）。化疗后21天白细胞逐渐增高，骨穿形态：幼稚细胞占6%。FLT3/TKD阴性，FLT3-ITD等位基因比率0.08。WT1定量检测: 1.02%。流式微小残留病（MRD）:1.80%。疗效评价：部分缓解（PR）。
再诱导化疗：2019.2.1予 MAC方案再诱导化疗（MTZ15mg d1-3；Ara-C200mg d1-7；CTX600mg d2,800mg d5）。化疗后恢复期，骨穿形态：完全缓解（CR）。流式MRD:1.36%。WT1定量检测:1.61%。疗效评价：CR。
巩固化疗：
①患者FLT3-ITD阳性，2019.3.6予口服索拉菲尼0.4gbid治疗，2019.3.7开始MAC方案化疗（MTX15mg d1-3,Ara-C200mg d1-7，CTX0.6g d2、0.8g d5）。
②2019.4.8血常规WBC4.88×109/L，NEUT#3.04×109/L，HGB114g/L↓，PLT119×109/L。骨髓形态：粒、巨二系增生，红系比例减低骨髓象。骨髓及外周血单核细胞比例增高。WT1定量检测:2.28%。FLT3-ITD等位基因比率0.02。流式MRD: 0.63%。染色体: 46,XY,?del(12)(p?)[4]/46,XY[16]。2019.4.13开始予地西他滨+IAG方案化疗，具体为DAC36mg（20mg/m2)d1-5，IDA10/10/10/10/10/15mg（6mg/m2）d3-8，Ara-C25mg q12h d3-9，G-CSF300ug d2-9，患者口服索拉菲尼期间感双手麻木、反应稍迟钝，将索拉非尼减量至0.2g bid口服，同时营养神经后好转。
复发后挽救化疗：2019.5.27血常规：WBC 16.31×109/L↑，NEUT#5.87×109/L，HGB91g/L↓，PLT 304×109/L↑。骨髓形态：原始+幼稚单核细胞50.5%，FLT3-ITD等位基因比率0.02。WT1定量检测: 4.09%。流式MRD: 31.52%。染色体: 46,XY,del(12)(p12)[3]/46,XY[17]。疗效评价：复发。建议入组临床试验，患者及家属拒绝。予继续口服索拉菲尼0.4g bid，2019.5.30开始予CLAG方案再诱导化疗，具体：Cla9mg d1-5，Ara-C3.6g d1-5，G-CSF300ug d3-5。2019.6.4骨髓涂片:原幼单核细胞18%。流式MRD-AML: 4.25%。患者血象抑制较重，耐力差，2019.6.4停化疗及索拉非尼。2019.6.24骨髓形态：增生活跃，原幼单核细胞比例44%。FLT3-ITD等位基因比率0.1。WT1定量检测:4.12%。MRD:26.26%。疗效评价：未缓解（NR）。
挽救性移植：将索拉非尼加量至0.4gBid，2019.6.24开始加用阿扎胞苷100mgqd皮下注射。停止化疗后患者白细胞增长较快，加用羟基脲治疗。2019.7.5复查骨穿仍未缓解。患者与其父亲HLA高分辨配型5/10位点半相合，行半倍体周血干细胞移植治疗。2019.7.9开始预处理，预处理方案:BU3.2mg/kg/d-9～-7d；CTX40mg/kg/d-3～-2d；Flu30mg/m2/d-6～-4d；ATG（兔）2.5mg/kg/d-5～-2d；IDA15mg/m2/d-6～-4d；GVHD预防为FK506+MMF+MTX。0d骨穿示：增生重度减低，原始幼稚单核细胞占3%。流式MRD：0.03%。2019.7.18输注半倍体周血造血干细胞（男供男，父供子，血型AB+供A+）1袋219ml，MNC9.63×108/kg，CD34+细胞占0.19%，CD34+细胞数1.8297×106/kg。2019.7.19输注半倍体周血造血干细胞（男供男，父供子，血型AB+供A+）1袋114ml，MNC4×108/kg，CD34+细胞占0.13%，CD34+细胞数0.52×106/kg，冻存MNC4.12×108/kg。两天共输注MNC13.63×108/kg，CD34+细胞数2.3497×106/kg。+11dANC＞0.5×109/L，粒细胞重建。定期复查骨穿，骨髓形态学CR；FLT3-ITD等位基因比率:0；流式MRD:阴性。染色体: 46,XY[20]；STR示完全嵌合。
移植后维持治疗：
①移植后无明显GVHD表现，2019.9.11予阿扎胞苷100mg d1-5化疗。后患者血小板偏低，予加用艾曲波帕3片qd口服，血小板恢复后停用。
②2019.10.21血常规: WBC2.22×109/L↓，NEUT#1.17×109/L↓，HGB107g/L↓，PLT159×109/L。复查骨髓形态示CR；WT1定量检测:1.42%。FLT3-ITD等位基因比率:0。流式MRD-AML:阴性。染色体: 46,XY[20]。疗效评价：CR。予加用索拉非尼0.2g bid口服，后增加至0.2gtid口服。
③2019.11.5血常规:WBC5.01×109/L，NEUT#2.55×109/L，HGB126g/L，PLT109×109/L。2019.11.6起予阿扎胞苷100mgd1-5化疗。监测血象示血小板偏低，予索拉非尼减量至0.2g qd后血小板升高，后予停用索拉菲尼。
④ 2020.1.2复查骨髓形态示CR；FLT3-ITD等位基因比率0。WT1定量检测: 0.36%。流式MRD:阴性。染色体: 46,XY[20]。0]。疗效评价：CR。2019.1.7起予阿扎胞苷100mg d1-5化疗。
⑤2020.3.17血常规: WBC 7.09×109/L，NEUT# 4.19×109/L，HGB 131g/L，PLT 131×109/L。骨髓形态示CR； WT1定量检测: 0.48%。FLT3-ITD等位基因比率 0。流式MRD: 阴性。染色体:46,XY[20]。疗效评价：CR。2020.3.17予阿扎胞苷100mg d1-5化疗。
✴ 专家点评 ✴
异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈急性髓系白血病（AML）的手段。近年来，随着支持治疗、减剂量预处理（RIC）方案及替代供者等技术的发展，异基因造血干细胞的3-5年生存率（OS）已达20%-90%。但移植后复发仍占约40%，移植后复发是目前导致移植失败的主要原因，尤其对于高危AML患者。因此，对于移植前存在不良预后染色体核型、分子遗传学异常、疾病进展状态以及MRD阳性等高复发风险的AML患者，移植后维持治疗尤为重要。
随着对AML病理生理认识深入，发现移植后免疫介导的移植物抗白血病效应（GVL）在清除残留病灶和控制复发中起着重要作用。作为去甲基化药物的一种，阿扎胞苷对白血病细胞具有细胞毒及诱导分化作用，在一线治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和AML中显示出良好疗效。在移植后AML中，阿扎胞苷可上调由表观遗传沉默相关肿瘤基因表达，诱导CD8（+）T细胞反应，从而增强GVL效应。低剂量阿扎胞苷治疗移植后复发AML，具有明显的抗白血病效应，不良反应可控，且不增加移植物抗宿主病（GVHD）效应。动物实验表明，阿扎胞苷可增强GVL效应但不增加GVHD发生率，可能与增加Treg细胞数量有关[1]。
de Lima 等的一项1期临床试验[2]研究了阿扎胞苷作为移植后维持治疗的安全性。共入组45例患者，其中AML37例，MDS 8例，在移植后+40天达到CR后接受阿扎胞苷皮下注射治疗。结果显示，最常见的不良反应为剂量相关可逆性血小板减少。阿扎胞苷最佳剂量为32 mg/m2 d1-5维持4个疗程。中位随访20.5个月，1年无事件生存（EFS）和OS率分别为58%和77%。因此，阿扎胞苷作为MDS/AML移植后维持治疗方案，患者耐受性好，且可延长EFS和OS。
RICAZA研究[3]为一项单臂、非随机、2期临床试验，研究了阿扎胞苷作为RIC移植后维持治疗的疗效及安全性。患者移植后+42天后开始接受阿扎胞苷（36 mg/m2 d1-5 28天为1疗程）治疗直至移植后12个月。共入组51例患者，其中14例患者因移植并发症或副作用考虑未接受阿扎胞苷治疗。接受阿扎胞苷治疗的37例患者，中位随访24个月，其中31例患者完成至少3疗程阿扎胞苷治疗，16例患者接受至少10疗程治疗。未观察到3-4级急性GVHD及严重慢性GVHD发生。1年和2年OS率分别为81%和49%。因此，阿扎胞苷作为移植后维持治疗在大部分患者耐受性良好。相关性分析表明，阿扎胞苷诱导的CD8（+）T细胞反应可减少疾病复发风险（HR,0.30;95%CI,0.10-0.85；P=0.02）,提高无复发生存（HR,0.30;95%CI,0.1-0.94;P=0.039）。
本例患者为青年男性，高白细胞起病，伴FLT3-ITD突变，明确诊断为急性髓系白血病，为预后不良组。经IA方案诱导后未缓解，经二线方案MAC诱导后缓解，巩固治疗期间出现复发，复发后经CLAG方案再诱导治疗，患者耐受性差，且挽救化疗后仍未缓解。治疗难度大，预后不佳，予行挽救性移植治疗，移植后无明显GVHD表现，因此移植后复发风险极高，予阿扎胞苷维持治疗，目前为移植后8月，患者仍为CR状态，MRD阴性，治疗期间无明显不良反应。该病例提示阿扎胞苷作为移植后维持治疗安全有效。该结果有待前瞻性大样本临床研究进一步确定。
[1]. Goodyear OC, Dennis M, Jilani NY, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2012;119(14):3361-3369.
[2].de Lima M, Giralt S, Thall PF, et al. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome: a dose and schedule finding study. Cancer. 2010;116(23):5420-5431.
[3]. Craddock C, Jilani N, Siddique S, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385-390.
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