第25届欧洲血液学年会(EHA)首次以线上形式于2020年6月11日~21日召开。作为全球血液领域规模最大的国际会议之一，今年EHA内容精彩纷呈。在本次大会上多项阿卡替尼（Acalabrutinib）单药或联合用药治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的研究结果作为口头报告或以壁报形式进行发表。ERIC主席Paolo Ghia教授口头报告了阿卡替尼治疗CLL的ASEND研究的最终结果（Abstract: S159）。【肿瘤资讯】特邀北京大学人民医院杨申淼教授对该研究结果进行详细的点评和解读。
北京大学人民医院副主任医师、医学博士
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会⾎液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞⽩⾎病⼯作组委员
中国⽼年医学学会⾎液学分会恶性淋巴瘤⼯作委员会委员兼副秘书⻓
中国⽼年肿瘤学会淋巴⾎液学委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会常务委员
⻓期从事⾎液系统良、恶性疾病的临床与科研⼯作。 主要专业⽅向：淋巴系统增殖性疾病包括：慢性淋巴细胞⽩⾎病、 恶性淋巴瘤等。
研究设计
ASEND研究（NCT02970318）是一项随机、开放标签的全球多中心的III期临床试验，入组患者为R/R CLL。
研究终点：
主要研究终点为：无疾病进展生存(PFS)；
次要研究终点为：总体反应率(ORR)、总体生存率(OS)和安全性；
评价标准为：2008年IWCLL疗效评价标准。
患者基线特征：
研究共筛选了398例患者，最终310例患者按照1：1随机分为两组，一组接受阿卡替尼单药治疗，另一组由医生根据患者的实际情况选择：PI3Kδ抑制剂idelalisib联合利妥昔单抗(IdR)（n=119）或苯达莫斯汀联合利妥昔单抗(BR)（n=36）治疗。入组患者中位年龄67岁，243例（78%）为IGHV突变型，49例（16%）伴del(17p)，73例（24%）伴TP53突变。既往中位治疗阿卡替尼组为1线（1～8），对照组为2线（1～10）。
临床疗效：
中位随访22个月，中位PFS阿卡替尼单药组未达到，明显优于IdR/BR组16.8个月（HR 0.27,95% CI：[0.18,0.40]），死亡或疾病进展风险降低了73%。中位疗效持续时间(DOR)阿卡替尼单药组未达到，也明显优于IdR/BR组的18个月（HR 0.19,95% CI：[0.11,0.33]）。中位OS两组均未达到。ORR阿卡替尼组为80%，对照组为84%。含伴有淋巴细胞增多的部分反应（PRL）的ORR阿卡替尼组为92%，对照组为88%。
亚组分析显示：
在伴有del(17)、TP53突变；IGHV未突变型和复杂核型等高危因素的患者中，阿卡替尼较IdR/BR组有明显的PFS优势。
安全性分析：
3/4级不良事件(AE)发生率IdR组（90%）高于阿卡替尼组（55%）和BR组（49%）。
严重不良事件（SAE）在IdR组更为常见为56%，阿卡替尼单药组为33%。AE导致减量在阿卡替尼为4%，IdR为13%，BR为14%。AE导致停药在阿卡替尼为14%，IdR为59%，BR为17%。临床关注的不良反应的发生率如下：
研究结论：
ASEND研究的最终结果同中期结果一致，再次确认了阿卡替尼与IdR/BR相比具有更好的疗效和更佳的安全性。阿卡替尼单药显著改善了R/R CLL患者的PFS，尤其有益于伴有del（17p）/TP53突变及其他高危异常的患者。阿卡替尼安全性亦优于IdR/BR。
近年来，治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的新药大量涌现，如BTK抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、SYK抑制剂等，其中BTK抑制剂因其安全性可靠、疗效显著成为CLL治疗的主要药物。
继首个BTK抑制剂伊布替尼之后，阿卡替尼是第二个获得美国食品药品监督管理局（FDA）、澳大利亚药品管理局（TGA）和加拿大卫生部批准的用于治疗初治以及难治/复发CLL/SLL的新型BTK抑制剂。
阿卡替尼获批用于一线治疗CLL的适应证是基于2019年美国血液学年会（ASH）上发表的ELEVATE-TN研究。该研究头对头比较了阿卡替尼、阿卡替尼联合Obinutuzumab（全人源化CD20单克隆抗体）及苯达莫斯汀联合利妥昔单抗（BR）治疗初治CLL的疗效及安全性。中位随访28.3个月，总体反应率(ORR)在阿卡替尼单药组为85.5%，阿卡替尼联合Obinutuzumab组为93.9%，BR组为78.5%。30个月预估无疾病进展生存(PFS)分别为82%、90%和34%。阿卡替尼单药和阿卡替尼联合Obinutuzumab与BR相比将疾病进展或死亡风险分别降低了80%和90%。值得注意的是，不同于伊布替尼联合利妥昔单抗对比伊布替尼单药PFS无显著优势的结果，该研究中阿卡替尼与CD20单抗联合显示出明显的协同，联合治疗获得更高的PFS。
阿卡替尼用于治疗R/R CLL的获批基于同样在2019年ASH年会上发表的ASEND研究的早期随访数据。在研究设计中，ASEND研究把PI3K抑制剂联合利妥昔单抗治疗也纳入对照，与阿卡替尼进行头对头比较。我们知道，PI3K抑制剂联合利妥昔单抗在CLL患者中同样具有克服TP53异常等高危因素的优势。这是PI3K抑制剂与BTK抑制剂罕见的一次直接比较。中位随访22个月，与IdR/BR相比，阿卡替尼显著延长了R/R CLL患者的PFS（未达到 vs 16.8个月）和疗效持续时间(DOR)（未达到 vs 18个月）。以往的回顾性研究提示，对于伴有复杂核型异常的CLL，PI3K抑制剂似乎比伊布替尼更有优势。而ASEND的亚组分析显示，除了TP53异常、IGHV未突变型以外，阿卡替尼治疗在治疗伴有复杂核型异常的CLL患者比PI3K抑制剂联合利妥昔单抗以及BR治疗有更好的PFS结果。 尽管仍然是亚组分析的报告，但阿卡替尼在复杂核型异常患者中显现的潜在优势值得进一步在前瞻性研究中进行验证。
阿卡替尼显著减少BTK以外的脱靶效应，在上述重要的III期临床研究中表现出明显的安全性优势。今年刚刚结束的ASCO会议公布的ISS-9研究把阿卡替尼的安全性进行了汇总分析。研究纳入1040例B细胞恶性肿瘤患者，中位随访26.4个月，≥3级房颤、高血压、大出血和中性粒细胞减少的发生率分别为1.3%、3.5%、2.7%和17.6%，而AE导致的停药仅为9%。正在召开的EHA会议上，一项配对间接比较伊布替尼（RESONATE-2、iLLUMINATE研究数据）和阿卡替尼(ELEVATE-TN研究数据)作为CLL一线治疗的疗效及安全性研究（摘要号：EP724）发现：在未减低疗效的情况下，阿卡替尼可以降低4%的3～4级房颤风险、11.6%的3～4级感染风险，以及5.2%的3～4级大出血风险。我们非常期待阿卡替尼与伊布替尼直接比较的ELEVATE R/R（NCT 02477696）研究的结果。
目前，阿卡替尼在中国多项多中心的临床研究正在开展，包括在中国成人复发或难治性套细胞淋巴瘤或其他B细胞恶性肿瘤（包含R/R CLL）的1/2期研究、在初治无del（17p）或TP53突变的CLL患者中单药治疗的Change（NCT04075292）研究以及与其他药物联合进行有限治疗的ACE-CL-311研究等。我们期待阿卡替尼在中国人群中的数据早日公布，为中国医生提供更多的治疗选择，为患者带来更多生存获益。
1. Ghia, P., Pluta, A., Wach, M., Lysak, D., Kozak, T., Simkovic, M., Kaplan, P., Kraychok, I., Illes, A., de la Serna, J., et al. (2020). ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol, JCO1903355.
2. Sharman, J.P., Egyed, M., Jurczak, W., Skarbnik, A., Pagel, J.M., Flinn, I.W., Kamdar, M., Munir, T., Walewska, R., Corbett, G., et al. (2020). Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet 395, 1278-1291.
3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Accessed March 26, 2020
4. Jeff P. Sharman et al. Final Results of a Randomized, Phase III Study of Rituximab With or Without Idelalisib Followed by Open-Label Idelalisib in Patients With Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. JCO April 17, 2019
5. Richard R.Furman, et al. Presented at the 2020 ASCO Annual Meeting;May 29-31.2020(Virtual Meeting). Poster 397.
6. Davids MS,et al. Presented at the Virtual Edition of the 25th Annual Congress of the European Hematology Association (EHA 25Virtual),Juna 11-21.2020. Poster 724.
7. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04075292. Available from:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04075292.
8. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT03836261 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03836261
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