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何振教授：让更多ALK阳性晚期NSCLC患者实现长期生存，精准检测和合理选择是关键

2020年06月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为3%～7%，东西方人群发生率没有显著差异。ALK阳性晚期NSCLC的治疗是肺癌精准治疗的典范，通过合理的治疗选择，部分患者的中位总生存时间（OS）能够超过7年。【肿瘤资讯】近期采访到河南省肿瘤医院何振教授，畅谈肺癌精准检测的重要性，从耐药机制角度探讨ALK阳性晚期NSCLC治疗策略的优化。

何振副主任医师

河南省肿瘤医院呼吸内科三病区
河南省抗癌协会青年理事会执行副秘书长
河南省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会委员兼秘书
河南省抗癌协会肿瘤靶向专业青年委员会副主任委员
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
河南省医学会肿瘤学分会青年委员
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青年委员
河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
郑州市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

肺癌精准检测的重要性及ALK融合基因检测方法

何振教授：肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，当前肺癌的治疗已经进入个体化精准治疗时代，需要根据每个患者的具体情况制定个体化的治疗方案。个体化精准治疗的前提是采用基因检测等多种途径，根据患者的基因突变情况，划分为不同的分子亚型，划分越细致，患者的精准治疗越能得到实施。

过往在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性晚期NSCLC的治疗上，因为患者不愿或无法进行穿刺活检，亦或是穿刺标本不足以进行基因检测，因此存在部分患者盲试EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的情况。之所以尝试盲试，是因为EGFR基因在中国肺腺癌人群中的突变频率高达50%左右，同时EGFR TKI有效率高，尝试的成本也相对较低。但在ALK阳性晚期NSCLC的治疗上，完全不存在盲试的情况，必须要先做基因检测，发现存在ALK融合基因后才能使用ALK抑制剂。ALK阳性NSCLC的发生率为3%～7%，东西方人群发生率没有显著差异，因为突变概率较低，盲试的成本太高。

当前在临床实践中，病理诊断为肺腺癌的患者，建议同时做至少3个基因的检测：EGFR、ALK和ROS1。这3个靶点目前有明确的可用药物，也是比较常见的靶点。另外在我们医院，一般还推荐患者进行BRAF V600E突变的检测。ALK融合基因的检测方法比较多，每个临床试验中心的检测方法也不太一样，总体而言有以下4种：ALK Ventana IHC、FISH、RT-PCR、NGS检测平台。上述4种检测方法的灵敏度和特异性都非常好。2019年12月在《中华病理学杂志》发表的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》建议优先进行ALK Ventana IHC检测，该方法的检测速度较快，同时价格也比较便宜。另外，如果患者同时进行其他基因的检测，可以采用多基因检测，目前我们中心一般推荐患者做肺癌多基因检测，在检测过程当中，病理科同事提供非常大的帮助。此外需要注意的是，在进行检测时，应当使用经国家药品监督管理局批准的试剂，同时在符合标准的实验室进行检测，以避免假阴性或假阳性的发生。

一线克唑替尼续贯第二代ALK抑制剂为患者带来超过7年的生存获益

何振教授：ALK抑制剂的问世，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了非常大的生存获益。克唑替尼是全球首个获批上市的ALK抑制剂，开启了ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗的新时代。在临床实践中，很多ALK阳性NSCLC患者从克唑替尼治疗中获得巨大的生存获益。目前一线克唑替尼序贯第二代ALK抑制剂的“1+2”治疗模式，其最大的优势在于为患者带来了非常长的生存获益。多项真实世界研究数据显示，患者的中位OS已经超过7年，例如来自法国的回顾性研究显示，一线使用克唑替尼序贯第二代及第三代ALK抑制剂，患者中位OS竟然达到89.6个月^[1]，这是非常惊喜的数据。来自日本的真实世界研究数据显示，一线克唑替尼序贯第二代的阿来替尼，中位OS达到88.44个月^[2]。此外来自美国UCCC的回顾性研究分析，一线克唑替尼序贯后代ALK抑制剂治疗的患者，患者中位OS达到了86个月^[3]。值得注意的是，上述研究中入组患者都是在至少8年前便开始治疗的，对于目前新诊断的ALK阳性晚期NSCLC患者而言，未来的生存数据肯定还要更好，因为我们现在可选择的治疗手段比8年前更多、更丰富。靶向治疗的参与，让肺癌变成一个慢性病。

在临床实践中，我们也有ALK阳性NSCLC的长生存案例。有1位女性患者，今年才40多岁，5年前诊断为肺癌合并脑转移，在武汉做完手术后来到河南省肿瘤医院，当时采用NGS检测，ALK阴性，但幸好我们又做了一个ALK Ventana IHC发现ALK阳性。患者使用克唑替尼治疗，到目前为止还没有耐药，已经治疗四年半，一直没有更换药物。该案例也提示我们，无论是采用NGS检测，还是ALK Ventana IHC检测，只要检测发现ALK融合基因阳性，均可以应用克唑替尼进行治疗。另一位50岁的男性患者，2015年2月诊断为肺腺癌，检测到ALK融合基因，一线使用克唑替尼后，后续先后接受塞瑞替尼，布加替尼治疗，中间还使用过培美曲塞联合贝伐珠单抗治疗，近期发现肺部病灶进展，又准备开始应用阿来替尼治疗。从2015年2月份到目前，患者的生存时间已经达到5年3个月。通过一线应用克唑替尼，序贯后代的ALK抑制剂，同时未来还可以接受第三代的Lorlatinib，我个人觉得患者生存时间超过8年是很有希望的。

总体而言，ALK融合基因是一个“黄金突变”，虽然在肺腺癌中的发生率大概只有3%到7%，但对于ALK阳性晚期NSCLC患者，接受一线克唑替尼序贯后代ALK抑制剂的治疗模式可以获得长期生存，我们也不能放弃让任何一个患者获得长期生存的机会。

一线接受第一代ALK抑制剂进展后，后续治疗选择更加丰富

何振教授：第一代和第二代ALK抑制剂出现耐药后，患者的疾病进展模式和耐药机制是有差异的，例如一线克唑替尼耐药以后，很多患者出现疾病缓慢进展或局部进展，还有一部分出现脑转移。而对于疾病缓慢进展或局部进展的患者，在以前，国内外的指南推荐可以继续接受克唑替尼治疗。2020年CSCO指南新增阿来替尼、塞瑞替尼作为克唑替尼治疗后出现寡转移或CNS进展患者治疗的I级推荐。与第二代ALK抑制剂相比，克唑替尼的耐药机制比较简单，G1202R突变比较少见，序贯第二代ALK抑制剂治疗，可选择的药物很多，如塞瑞替尼、阿来替尼或者Brigatinib，同时序贯治疗的有效率以及能够接受序贯治疗的患者比例很高。如先前所述，已经有3个真实世界研究证实，“1+2”序贯治疗模式可以为患者带来7年以上的生存时间。

从现有一线治疗临床数据来看，第二代ALK抑制剂，尤其是阿来替尼，在PFS上显示了一定的优势。目前在国内，第二代ALK抑制剂用于临床一线治疗的时间还比较短，因为上市时间比较短，实际上我们的应用经验不是很多，将来也许有更好的优势。另外对第二代ALK抑制剂一线治疗以后的疾病进展模式还需要更多的观察。当然任何一个药物都不可能在所有方面都达到完美，如第二代ALK抑制剂的耐药机制更为复杂，出现G1202R突变的患者比例比第一代药物更高，同时脱靶耐药增加，在后续治疗中，可能有更多患者要选择化疗。同时也有数据显示，第二代ALK抑制剂耐药以后序贯其它ALK抑制剂也有一定疗效，但是ORR和PFS数据并不太理想。Lorlatinib虽然对G1202R突变有不错疗效，但对第二代ALK抑制剂的野生型耐药细胞并不敏感。此外，目前ALK阳性晚期NSCLC患者难以从免疫治疗中取得获益，我们期待免疫联合治疗能够在未来带来突破，同时我们也期待第四代的ALK抑制剂。

总体上而言，第二代ALK抑制剂用于一线治疗以后，后续的选择非常有限，目前阿来替尼已经批准用于一线治疗，确实观察到不错的PFS获益，但后续治疗还有待进一步观察。ALK阳性晚期NSCLC患者，以及类似的EGFR基因突变、ROS1融合阳性患者，生存时间越来越长，我们需要进行全程管理。在这方面我们也积累了一些经验，如建立一些患者群，通过不停的和患者传递一些规范化的治疗信息，让患者尽量少接触不靠谱的治疗方法，进行综合管理，以期让患者实现7年，甚至8年以上的长期生存。

参考文献

1.Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK):a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(13):21903-21917.

2.Watanabe S,Yamanaka T,Ito K,et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.06.

3.Pacheco JM,Gao D,Smith D,et al.Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14(4):691-700.

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace