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PALOMA-2：CDK4/6抑制剂 palbociclib III期临床试验获得显著成效

2016年04月23日

来源：肿瘤资讯

palbociclib可通过调控关键细胞周期从而抑制细胞进程。前期的II期临床研究PALOMA-1首次体现了palbociclib联合来曲唑在一线治疗中的疗效，基于此结果，palbociclib在2015年2月首次获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于联合来曲唑作为以内分泌治疗为基础的治疗方案，治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者。至今，美国已经有超过6,000位处方医师为超过25,000位患者处方palbociclib。2016年2月，基于III期PALOMA-3研究成果， palbociclib联合氟维司群用于治疗激素受体阳性（HR+），HER2-经内分泌治疗进展后的进展期或转移性乳腺癌患者这一适应症也在美国获批。

FDA根据无进展生存期（PFS）加速批准了palbociclib联合曲唑进行治疗的适应症。如批准时所示，对这种适应症的持续审批取决于PALOMA-2试验（验证性试验）中关于临床获益的验证和说明。此次PALOMA-2研究在III期设计中有力验证了该疗法，在PALOMA-2试验中，palbociclib联合来曲唑治疗 ER+/HER2-的绝经后进展期或转移性、既往未接受针对晚期系统性治疗的乳腺癌患者的不良反应基本与目前palbociclib在不同患者亚群及各临床研究中已知的安全性保持一致。有关使用palbociclib的警告及注意事项包括：嗜中性白血球减少症、肺动脉栓塞和胚胎毒性，更多信息可查询FDA网站中palbociclib的完整处方信息。同时，此试验中获得的详细疗效及安全性信息将会提交至美国临床肿瘤协会（ASCO），并在其2016年年度大会上进行汇报，其数据将为全球新药注册申请提供支持，同时也有助于将IBRANCE在美国的加速批准转换为常规批准。

palbociclib还在除美国之外的八个国家或地区获得批准（如阿拉伯联合酋长国、阿根廷、中国澳门、智利、阿尔巴尼亚等）。基于从PALOMA-1和PALOMA-3的试验结果，辉瑞已于2015年8月就palbociclib与内分泌联合疗法用于治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的适应症向欧洲药品管理局（EMA）提交申请，双方将合作审核PALOMA-2试验的结果，作为上市许可申请（MAA）正在进行审核的额外支持数据。

总体而言，palbociclib既可以联合来曲唑，作为治疗绝经后HR+/HER2-进展或转移性女性乳腺癌患者的初始内分泌治疗，也可以联合氟维司群，用于内分泌治疗后疾病进展的女性患者。在使用过程中，palbociclib应当避免与强CYP3A抑制剂同服。如果患者必须使用强力CYP3A抑制剂，就应当将palbociclib剂量减少至75mg/天。如果停用这种强力抑制剂，则增加palbociclib剂量（在强CYP3A抑制剂3-5个半衰期之后）至开始服用强CYP3A抑制剂之前采用的剂量水平。同时，应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，因其可能会增加血浆中palbociclib浓度。此外还应避免与强力CYP3A诱导剂同服。由于palbociclib可能会增加敏感的CYP3A底物的暴露，所以应该降低治疗指数狭窄的敏感的CYP3A底物剂量。需要注意的是，palbociclib没有在中重度肝脏损害或重度肾损害（CrCl<30 mL/min）患者中进行研究。

关于PALOMA试验

PALOMA-1

PALOMA-1试验是一项随机（1:1）多中心国际开放性II期试验，试验组接受palbociclib药物治疗（125mg qd d1-21，q28d）并联合服用来曲唑，对照单用来曲唑（2.5mg qd）作为一线治疗绝经后ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。2014年12月《Lancet Oncology》在线发表了PALOMA-1试验的结果。其中 “palbociclib+来曲唑”方案中报道的3/4级不良反应（≥10%）较来曲唑单药发生率高，包括中性粒细胞减少（54%和1%）和白细胞减少（19%和0%）。接受“palbociclib+来曲唑”治疗组中，最严重不良反应是肺栓塞（4%）和腹泻（2%）。

PALOMA-2

PALOMA-2是一项随机（2:1）多中心国际双盲III期试验，本试验一共有全球超过200个中心参与，一共入组666名患者，试验组接受palbociclib治疗（125mg d1-21，q28d）并联合服用来曲唑（2.5mg qd），对照组服用来曲唑+安慰剂作为一线方案治疗绝经后ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。

PALOMA-3

PALOMA-3是一项随机（2:1）多中心国际双盲III期试验，试验组接受 palbociclib（125mg qd，d1-21，q28d）联合氟维司群（500mg d1,15 首周期, 后续500mg d1 q28d）），对照氟维司群+安慰剂作为内分泌治疗中或后进展的绝经前、围绝经期和绝经后HR+/ HER2- 转移性乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。关于3/4级不良反应（≥10%），“palbociclib+氟维司群”方案较“氟维司群+安慰剂”方案发生率较高，包括中性粒细胞减少（66%和1%）和白细胞减少（31%和2%）。接受“palbociclib+氟维司群”治疗组中，报告发生的严重不良反应包括：感染（3%）、发热（1%）、中性粒细胞减少（1%）和肺栓塞（1%）。