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【2020EHA抢先看】主鸿鹄教授点评:阿扎胞苷+Pevonedistat+Venetoclax三药联合治疗继发性急性髓系白血病疗效令人鼓舞

2020年06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当地时间5月14日15:00，第25届欧洲血液学协会（EHA）摘要公布，会议将于2020年6月11日-21日在线上以虚拟会议形式召开。【肿瘤资讯】在追踪报道本次EHA热点研究的同时，特别关注了阿扎胞苷治疗急性髓系白血病方面相关研究进展，其中阿扎胞苷、Pevonedistat、Venetoclax三药联合治疗继发急性髓系白血病疗效令人鼓舞，【肿瘤资讯】特邀请浙江大学医学院附属第一医院主鸿鹄教授对该研究进行点评，详情如下。

主鸿鹄

教授，博导，主任医师，副主任

国际APL基金会专家
首次现实“APL缓解后不化疗的家庭治疗新模式”

执笔或参与国内3个APL诊疗指南的制定
近7年第一/通讯作者SCI论文29篇

《新英格兰医学杂志》2篇、《柳叶刀-肿瘤》1篇、《JCO 》1篇、《Blood》4篇

主持科技部重大专项1项、国自然3项等
完成4个研究者发起的临床试验，成果影响6个国际/国内指南

标题：PRELIMINARY RESULTS OF A PHASE I/II STUDY OF AZACITIDINE, VENETOCLAX AND PEVONEDISTAT IN PATIENTS WITH SECONDARY ACUTE MYELOID LEUKEMIA WHO ARE UNFIT FOR INTENSIVE CHEMOTHERAPY

研究背景和目的

Pevonedistat是新型NEDD8激酶（NAE）抑制剂，参与蛋白酶体上游的细胞蛋白质降解的关键步骤。一项Ib期研究显示阿扎胞苷联合Pevonedistat治疗继发急性髓系白血病（s-AML）具有良好疗效（Swords RT et al. Blood 2018;131(13):1415-24）。临床前研究提示Pevonedistat可能通过抑制Mcl-1与Venetoclax发挥协同作用。该项研究旨在确定在未治疗的s-AML中，阿扎胞苷、Pevonedistat和Venetoclax联合治疗的剂量限制性毒性（DLTs）和初步疗效。

研究方法

该I/II期研究纳入了不适合强烈化疗的新诊断s-AML患者，包括治疗相关AML（t-AML）和AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）。用药方案：第一疗程第1-7天接受阿扎胞苷75 mg/m² SC/IV，第1～28天口服Venetoclax（1期剂量爬坡阶段Venetoclax剂量范围为每天200mg～400mg），第1、3和5天接受Pevonedistat 20 mg/m² IV。第2疗程及后续疗程中，Venetoclax调整为第1～21天口服。

研究结果

截至2020年2月，本研究第一阶段共纳入10例患者，其中3例患者每天服用200mg Venetoclax，7例患者每天服用400mg Venetoclax。患者的基线特征如表1所示。该群患者为高危患者，8例（80%）患者有不良细胞遗传学改变，3例（30%）患者既往接受过去甲基化药物（HMA）治疗，4例（40%）患者有TP53突变。联合治疗的耐受性良好，未观察到DLTs。接受治疗的中位疗程数为3（1～8）。1例以上患者出现的非血液学不良事件包括低磷血症6例（60%），感染5例（50%），发热性中性粒细胞减少2例（20%），恶心/呕吐2例（20%）。治疗引起的低磷血症可经补液控制。1例患者出现短暂3级ALT/AST升高。HMA和Venetoclax联合用药出现骨髓抑制。研究中共有2例患者死亡，但均被认为与药物联合治疗无关，其中1例患者在第1疗程第14天死于肺炎和潜在的肺纤维化，另1例患者获得血液学恢复不完全的完全缓解（CRi）在第1疗程第41天后于家中突然死亡。疗效方面，5例（50%）患者获得CR，1例（10%）患者获得CRi，1例（10%）患者获得形态学无白血病状态（MLFS），2例（20%）患者无治疗反应，1例（10%）患者早期死亡。CR/CRi率为60%，CR/CRi/MLFS率为70%。1例无治疗反应的患者在1个疗程后骨髓原始细胞减少＞50%，目前仍在研究中。各个亚组中均有患者获得CR/CRi，包括2/3既往接受过HMA的患者，3/4有TP53突变患者和3/5具有复杂细胞遗传学改变患者。中位随访7.7个月，6个月总生存率为79%。利用细胞因子-质谱仪进行相关性研究，结果证实了Pevonedistat的靶向效应，1例患者接受联合治疗基线、缓解（MRD）和复发样本中甲基化和泛素化途径的具体改变如图1所示。

表1 患者的基线情况

图1：1例患者基线、MRD（缓解）及复发时甲基化和泛素化

途径的具体改变

研究结论

阿扎胞苷、Pevonedistat和Venetoclax的三药联合方案治疗s-AML耐受性好，初步疗效令人鼓舞。

主鸿鹄教授点评

s-AML是指继发于化疗、放疗或免疫抑制治疗，或有前驱血液系统疾病病史的AML，包括t-AML和AML-MRC。sAML的治疗主要为强烈化疗如“3+7”或减低减量化疗如小剂量阿糖胞苷或阿扎胞苷，但总体预后仍很差，尤其老年患者。

III期临床试验AZA-001^[1]和AZA-AML-001^[2]分别比较了去甲基化药物阿扎胞苷和传统治疗在原始细胞比例20%～30%和原始细胞比例＞30%新诊断不适合强烈化疗老年AML患者中的疗效。结果显示，和传统治疗相比，阿扎胞苷治疗可延长AML患者总体生存（OS）。为进一步提高治疗缓解率，有研究相继探索了其他不同类型药物联合阿扎胞苷的治疗疗效。Pevonedistat是NEDD8激酶小分子抑制剂，在复发/难治AML中具有单药抗白血病疗效，临床前研究发现Pevonedistat和阿扎胞苷具有协同抗白血病作用^[3]。一项1b期临床研究中Pevonedistat 联合阿扎胞苷治疗年龄＞60岁不适合强烈化疗的AML患者耐受性良好，总体治疗反应率为50%^[4]。

BCL-2过表达和AML细胞生存和耐药相关。体外实验显示BCL-2抑制剂Venetoclax和阿扎胞苷具有协同作用，且阿扎胞苷可克服Venetoclax耐药，一项大型多中心1b期研究纳入了145例年龄≥65岁不适合强烈化疗的初治AML患者，Venetoclax联合阿扎胞苷或地西他滨治疗CR+CRi率为67%，CR+CRi 疗效持续时间为11.3个月，中位OS为17.5个月^[5]。而Pevonedistat可能通过中和抑制Mcl-1与Venetoclax发挥协同作用^[6]。

该项研究首次在s-AML患者中研究了阿扎胞苷、Pevonedistat、Venetoclax三药联合治疗的安全性及疗效。整体上，联合治疗的耐受性良好，未观察到DLTs。疗效方面，CR/CRi率高达为60%，CR/CRi/MLFS率高达70%。10例患者绝大部分为高危患者，传统治疗预后差，令人鼓舞的是，本研究中2/3既往接受过去甲基化药物治疗的患者，3/4有TP53突变的患者以及3/5具有复杂细胞遗传学改变的患者在接受三药联合治疗获得CR。生存方面，中位随访7.7个月，6个月OS率为79%，尽管该研究中病例不多，但是更大样本量、更长的生存数据值得期待。总而言之，这个新型的三药联合方案为s-AML患者带来治疗希望。

参考文献

1.Pierre Fenaux , Ghulam J Mufti, Eva Hellström-Lindberg, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010; 1; 28(4): 562-569.

2.Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126: 291-299.

3.Smith PG, Traore T, Grossman S, et al. Azacitidine/decitabine synergism with the NEDD8-activating enzyme inhibitor MLN4924 in pre-clinical AML models [abstract]. Blood. 2011; 118 (21).

4. Ronan T Swords, Steven Coutre, Michael B Maris, et al. Pevonedistat, a First-In-Class NEDD8-activating Enzyme Inhibitor, Combined With Azacitidine in Patients With AML. Blood. 2018; 29; 131(13): 1415-1424.

5. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Combined With Decitabine or Azacitidine in Treatment-Naive, Elderly Patients With Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2019; 3; 133(1): 7-17.

6. Knorr KL, Schneider PA, Meng XW, et al. MLN4924 Induces Noxa Upregulation in Acute Myelogenous Leukemia and Synergizes With Bcl-2 Inhibitors. Cell Death Differ. 2015; 22(12): 2133-2142.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Cole