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【医诺学院】吴一龙教授：祝贺塞瑞替尼中国一线适应证获批，减量增效为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗提供新选择！

2020年05月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年5月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准塞瑞替尼单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。自此，塞瑞替尼再添一新适应证，入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，为医生提供了新选择，为患者带来切实获益。今天，我们有幸请到广东省人民医院的吴一龙教授，为我们对塞瑞替尼一线获批的临床意义及未来发展，做进一步的解读和分析。

吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

塞瑞替尼一线获批，为中国ALK阳性晚期NSCLC患者提供更多选择

吴一龙教授：在我国，塞瑞替尼已于2018年经NMPA（原CFDA）批准，用于ALK阳性晚期NSCLC的二线治疗，即克唑替尼治疗失败之后，塞瑞替尼作为挽救性治疗方案登场。经过2年时间，塞瑞替尼在我国获批了一线适应证，对ALK阳性晚期NSCLC患者来说具有以下几点重要意义。

首先非常明确的是，对于ALK阳性晚期NSCLC，塞瑞替尼此次的获批终于在一线治疗中，为患者增加了治疗选择。塞瑞替尼既能在ALK阳性晚期NSCLC二线治疗中取得非常好的效果，在一线治疗时同样具备非常充足的临床医学证据，并且疗效确切。
其次，随着中国改革开放的持续推进，我国ALK阳性晚期NSCLC患者拥有了更多药物选择，此时就面临着如何在各类药物中进行选择的问题。塞瑞替尼在众多选择中，也是非常好的药物。
最后更为重要的是，塞瑞替尼跻身一线使得已经有众多ALK TKI的市场，形成多款药物并存的竞争局势，有利于将药物价格下降到能让更多患者易于接受的合理范围，是惠民的一大利好消息。

从750mg空腹到450mg随餐服用，塞瑞替尼减量增效显神奇

吴一龙教授：ASCEND-4研究是对塞瑞替尼具有奠定性意义的临床试验。我也作为该临床试验的全球科学委员会四位主要成员之一参加了该试验。ASCEND-4研究最终取得了令人满意的临床结果，中位无进展生存（PFS）达到16.6个月，总生存时间（OS）的数据至今未成熟。OS数据越晚成熟，就意味着可能更长。塞瑞替尼的750mg空腹给药方案临床效果显著，但是相关毒副作用也比较明显。这就有可能导致医患在用药过程中的疑虑，是不是要付出较高的代价来获得更长的生存，尤其是当面临较多可选择的药物时，这种疑虑尤为突出。

在这样的背景下，我们开始思考药物和食物之间的关系以及给药方案的差异，因为进食会改变胃部pH值，可能改变药物的吸收。随后由韩国团队牵头的ASCEND-8研究中，进行了750mg空腹和450mg随餐给药方案的对比。该研究的主要目的包括，明确就餐对药物吸收的影响，即掌握餐后给药的PK等药代动力学参数的相关数据。其次，更为重要的是，需要明确降低给药剂量是否会影响疗效。我们非常惊喜的看到，450mg随餐服用塞瑞替尼，疗效不但没有减少，反而有所提高，并且大大的减轻了相关毒副作用，由此前较高比例的3级以上的胃肠道毒副反应，降到目前可以接受的范围。

塞瑞替尼减量增效的神奇从何而来呢？在ASCEND-8研究中，根据餐后药代动力学参数分析提示，餐后塞瑞替尼的吸收情况更加理想。更改方案后，PK、IC50等都达到了更高的丰度，甚至高于750mg空腹组。

因此，无论基于理论或临床数据，都证实了450mg随餐给药是一个非常好的选择，既提高了疗效，又降低了毒性。

ALK阳性晚期NSCLC的未来方向——多靶点，高疗效，颅内高渗透，联合新策略

吴一龙教授：首先，ALK靶点的治疗不同于EGFR，具有独特性。EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗过程中，往往会出现较为集中的几种耐药机制。例如，接受了第一、二代EGFR TKI治疗后，约50%的患者会出现T790M突变而产生耐药；而在接受第三代EGFR TKI治疗的患者中，约20%~30%会出现C797S耐药突变。也就是说，围绕EGFR通路的治疗，往往会产生主要的群体耐药模式，但是ALK TKI治疗伴随的相关耐药机制是散发的。从这个角度来讲，ALK TKI未来的研究不能完全等同于EGFR通路的研究发展模式，而是要求新研发的药物能够覆盖全部的耐药靶点。其次，未来ALK TKI需要有较好的血脑屏障透过性，只有在颅内达到有效浓度，才能对脑转移灶进行有效控制。最后，未来药物的研究发展还应围绕如何提高药效及降低毒副反应。

对于目前现有的ALK TKI，可以怎么发展呢？可以尝试联合治疗，比如ALK TKI与化疗，抗血管生成或其他相关靶向药物的联合。虽然已有小规模研究提示这些联合方案的有效性，但是尚缺少充足的证据。我个人观点认为，未来ALK TKI的研究方向主要还是围绕在多靶点覆盖，增强血脑屏障透过率，以及增强疗效、降低毒副反应等方面。无论是通过联合治疗模式进一步提高现有ALK TKI的疗效，还是研发新一代药物，我们都期待ALK阳性晚期NSCLC取得突破，使这类患者获得更长生存。

结语

祝贺塞瑞替尼再添一新适应证，正式批准单药用于ALK阳性NSCLC全线治疗。让我们期待ASCEND-4和ASCEND-8研究更长期的生存随访数据，给我们带来更惊艳的结果。

关于塞瑞替尼及其一线注册临床研究

塞瑞替尼是全球首个二代间变性淋巴瘤激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase [ALK] inhibitor），于2014年美国获批上市。2018年5月31日在中国获批上市。塞瑞替尼是激酶抑制剂，在临床相关浓度下，塞瑞替尼抑制的靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体（IGR-1R）、胰岛素受体（InsR）和ROS-1，在这些靶点中，塞瑞替尼对ALK的抑制活性最强，半数抑瘤浓度（IC50）为0.15nM，在动物研究中，塞瑞替尼可剂量依赖性地抑制EML4-ALK阳性的NSCLC的动物异种移植瘤的生长，而且能够剂量依赖性的抑制对克唑替尼耐药的EML4-ALK阳性NSCLC小鼠异种移植瘤的生长。在动物模型中，血脑屏障透过率为15%。

l ASCEND-4研究

研究设计

ASCEND-4研究^[1]是塞瑞替尼对比标准化疗用于一线ALK阳性NSCLC的全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究。该项试验也在中国入组患者，吴一龙教授为牵头研究者（Leading PI）进行的一项研究。

主要结果

证实了塞瑞替尼750mg空腹给药在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效。塞瑞替尼组中位PFS为16.6个月，化疗组仅8.1个月，塞瑞替尼显著降低45%的疾病复发风险（HR=0.55，95%CI 0.42-0.73；P<0.00001)。值得注意的是，ASCEND-4研究中亚洲人群亚组分析表明，独立评审委员会评估的中位PFS更长，达26.3个月。塞瑞替尼750mg空腹服用方案一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，疗效确切。

图1.png

l ASCEND-8研究

研究设计

随机、开放标签的Ⅰ期ASCEND-8^[2,3]研究，是一个剂量优化研究。评估塞瑞替尼450mg或600mg随餐服用对比750mg空腹服用在ALK阳性晚期NSCLC的疗效及安全性。

主要结果

药物动力学结果显示，450mg随餐对比750mg空腹，AUC_0-24h提高了4.0%，而C_max提高了3%。450mg随餐组患者依从性更好，中位相对剂量浓度可达100% vs 83.7%。＞1剂药物减量为4.6% vs 34.5%，＞1剂药物中断为19.4% vs 52.7%。450mg随餐组中位随访14.3个月，经独立评审委员会评估的中位PFS仍未达到，而750mg空腹组和600mg随餐组的中位PFS分别为12.2和17.0个月。塞瑞替尼450mg随餐服用方案在降低胃肠道毒副反应的同时，疗效得到提高，如今获批一线，成为ALK阳性晚期NSCLC的治疗优选。

图2.png

参考文献

[1]. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line Ceritinib Versus Platinum-Based Chemotherapy in Advanced ALK-rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer (ASCEND-4): A Randomised, Open-Label, Phase 3 Study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X. Epub 2017 Jan 24.

[2]. Cho BC, Kim DW, Bearz A, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 Mg or 600 Mg, Taken With a Low-Fat Meal Versus 750 Mg in Fasted State in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367. doi: 10.1016/j.jtho.2017.07.005. Epub 2017 Jul 17.

[3]. Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 Mg/D or 600 Mg/D) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-1265. doi: 10.1016/j.jtho.2019.03.002. Epub 2019 Mar 7.

MCC号ZYK2201853有效期2023-01-12，资料过期，视同作废。

责任编辑：MJ
排版编辑：Raffle