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杨海虹教授&黄岩教授——“1+2”序贯治疗ALK阳性晚期NSCLC奠定7年生存基准

2020年05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为3%～7%，东西方人群发生率没有显著差异^[1]。随着ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用，ALK阳性晚期NSCLC已经成为晚期肺癌预后最后的亚型。多项真实世界研究结果显示，一线应用第一代ALK抑制剂克唑替尼，后续二线接受第二代药物治疗，患者的中位总生存期（OS）已经超过7年^[2-4]。【肿瘤资讯】特别邀请到广州医科大学附属第一医院杨海虹教授和中山大学附属肿瘤医院黄岩教授，分享ALK阳性晚期NSCLC的长生存数据，探讨如何让患者获得更长的生存时间。

杨海虹教授

主任医师，博士，硕士生导师
广东省杰出青年医学人才
中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会委员
广州抗癌协会分子靶向治疗专委会副主委
广东省女医师协会肺癌专委会常委
广东省医学会心身医学分会委员
主攻晚期肺癌脑转移和ALK阳性肺癌的综合治疗，开展肺癌脑转移和ALK治疗的基础及转化医学研究。主持有关ALK信号通路研究的国家自然科学基金项目研究等

黄岩教授

博士，硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会主任委员

ALK阳性晚期NSCLC最重要的治疗目标

杨海虹教授：就个人而言，ALK阳性晚期NSCLC最重要的治疗目标是尽可能延长患者的OS，同时保障患者的生活质量，简而言之，即让患者活得更久、活得更好。对于肺癌，世界卫生组织（WHO）已经将其归入慢性病行列之中，众所周知，慢性病其实是不可治愈的，尤其是晚期肿瘤，需要依靠药物维持让患者获得更长的生存时间和很好的生活质量。对于患者、家属，以及临床医生而言，都希望患者能够活得长而且活得好，这也是医患之间最终的治疗目标。

黄岩教授：不单单是ALK阳性晚期NSCLC，对于其他分子亚型的晚期NSCLC，临床医生和患者对于OS的关注度也非常高。既往针对国内外医生进行的调研结果显示，绝大多数临床医生仍然是优先考虑OS的。当然除了OS以外，临床医生也会关注到患者的无进展生存期（PFS）、肿瘤的缓解情况和生活质量，这些指标都很重要。

克唑替尼序贯第二代ALK抑制剂的“1+2”治疗模式为患者带来超过7年的生存时间

黄岩教授：当前ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期得以不断改善，通过合理的药物选择，在合适的时机应用合适的药物，部分患者的生存时间已经能够超过7年，让ALK阳性晚期NSCLC成为慢性病。从现有的证据来看，一线使用克唑替尼治疗耐药以后，二线可以续贯第二代ALK抑制剂，后续还可以接受第三代ALK抑制剂治疗。当前在此序贯治疗模式下积累的数据相对而言是最全面和最强大的，来自法国^[2]、日本^[3]、美国^[4]的真实世界研究数据显示，采用一线克唑替尼序贯第二代ALK抑制剂的“1+2”治疗模式，患者的中位OS能够超过7年。

另一方面，如果将第二代药物用到一线治疗，是否能够为患者带来更长的生存时间呢？就目前而言，第二代药物一线治疗失败之后，后续治疗的选择较为有限，多数患者需要接受化疗，且化疗效果并不理想。此外，第二代ALK抑制剂耐药后序贯另一个第二代药物的，目前的证据并不充分。虽然第三代药物Lorlatinib已经在国外上市，但目前在国内药物并不可及，同时第二代ALK抑制剂的野生型耐药细胞对Lorlatinib并不敏感。因此综合各方面的数据，就目前而言，“1+2”序贯治疗模式应用范围比较大，并且循证医学证据更为充分，更符合ALK阳性晚期NSCLC全程管理。

ALK阳性晚期NSCLC患者OS不断得到改善背后的原因

杨海虹教授：在ALK抑制剂问世之前，ALK阳性晚期NSCLC的治疗预后其实是比较差的。2011年，第一代的克唑替尼作为首个ALK抑制剂在全球上市，有效改善了患者的OS，开启了ALK阳性晚期NSCLC的靶向治疗时代。近年来，ALK抑制剂的研发非常迅速，截至目前，全球范围内已经有多个第二代ALK抑制剂上市，此外，第三代的ALK抑制剂Lorlatinib也成功获批上市。

ALK阳性晚期NSCLC患者患者一线接受克唑替尼治疗耐药后，序贯第二代药物治疗，后续部分患者还能接受第三代药物治疗，这使得患者的生存时间得到大大的延长。来自PROFILE 1014研究的数据显示，接受克唑替尼治疗耐药后，序贯接受新一代ALK抑制剂治疗患者的5年OS率可达75%；此外，多项真实世界研究结果显示，通过“1+2”序贯治疗模式，患者的中位OS可以超过7年，最长的中位OS达到89.6个月^[2]。因此当前在ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗上，我们需要将OS的目标值放到7年左右。

ALK阳性晚期NSCLC患者OS的改善与ALK抑制剂的应用密切相关，当前第二代ALK抑制剂用于一线治疗时，相比第一代药物能够取得更长的PFS，例如第二代的阿来替尼用于一线治疗时，中位PFS达到34.8个月^[5]。但是值得思考的是，PFS的获益能否转化为OS的获益，尤其是相对于“1+2”序贯治疗模式转化为OS的获益，目前其实还缺乏循证医学证据支持。除了考虑一线治疗疗效，我们还需要考虑后续治疗的选择，考虑药物的耐药机制。当前的研究结果显示，第二代ALK抑制剂的耐药机制非常复杂，虽然有第三代的Lorlatinib，但Lorlatinib并不是非常完美的第三代药物，其并不能非常完美地进行药物治疗的接力，患者耐药后的治疗选择其实较为有限，更多的患者只能选择化疗，而且化疗的疗效欠佳。此外，免疫治疗对于ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效还有待于进一步证实，总体而言，ALK抑制剂仍然是ALK阳性晚期NSCLC治疗的基石。

“1+2”序贯治疗模式与一线应用第二代ALK抑制剂治疗模式间的比较

杨海虹教授：在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）和世界肺癌大会（WCLC）上，公布了来自日本的真实世界研究（WJOG9516L）结果，该研究的主要终点为至治疗失败时间（TTF）。以往随机对照试验（RCT）很少会将TTF定义为主要研究终点，多数采用的是PFS。但事实上，TTF可能更加符合临床实践，因为其综合了药物的有效性和患者整体的耐受性，是综合的临床终点。WJOG9516L研究结果显示，一线克唑替尼序贯阿来替尼组的中位TTF达到34.4个月，显著优于一线阿来替尼组的27.27个月（HR=0.709，P=0.0045）^[3]。从研究结果来看，一线克唑替尼续贯阿来替尼，相比于一线阿来替尼治疗，治疗疗效和耐受性更优。当然，WJOG9516L研究只是一项真实世界研究，未来还有待于更多临床研究数据进行证实。

黄岩教授：当前第二代ALK抑制剂一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的OS数据尚不成熟，我个人认为，一线应用第二代药物与一线克唑替尼序贯第二代药物，这两种治疗模式之间可能在最终的OS方面并不会有统计学上的差异，即二者之间可能不分伯仲。但从现有数据来看，一线克唑替尼序贯第二代ALK抑制剂的研究数据相对较多，生存期达到7年的患者病例数也更多，第二代ALK在临床中的应用时间相对较短，病例数也相对比较少。总而言之，两种治疗模式各有优缺点，在最终OS数据上可能将会旗鼓相当。

ALK阳性晚期NSCLC治疗的布局

杨海虹教授：未来在ALK阳性晚期NSCLC患者治疗的布局上，我个人认为首先要考虑治疗的预期结果。ALK融合基因被称为“钻石突变”，ALK阳性晚期NSCLC已经成为肺癌预后最好的亚型。从现有真实世界研究数据来看，接受一线克唑替尼序贯第二代ALK抑制剂治疗，患者的中位OS已经超过7年，因此将治疗目标设为7年OS的患者，“1+2”序贯治疗模式应该是主流。第二方面，当前第三代ALK抑制剂Lorlatinib已经上市，但第四代ALK抑制剂现有的临床数据并不是非常理想，在此基础上，需要给予更为个体化的治疗，以期为患者带来更好的生存获益。第三，不同代的ALK抑制剂，其耐药机制不同，因此需要根据不同的耐药机制寻找下一步的精准治疗方案，在耐药后，更加推崇进行精准检测，将药物耐药机制摸透之后指导下一步的精确治疗。总体而言，ALK阳性晚期NSCLC治疗策略的选择是有一定方向的，但对于不同的患者，其治疗策略可能是完全不一样的，只有在精准检测的前提下，指导精准的个体化治疗，才能让患者获得更长的生存时间。

黄岩教授：当前“1+2”序贯治疗模式所达到的7年OS已经非常长，第二代ALK抑制剂用于一线治疗的OS数据并不成熟，目前为止的OS数据也并没有超过7年的时间。既往国内应用更为广泛的“1+2”序贯治疗模式，而一线接受第二代药物治疗的患者较少。如果患者一线接受第二代药物治疗失败后选择化疗，其OS数据可能会不如接受“1+2”序贯治疗模式所取得的结果；但患者如果能够序贯接受Lorlatinib或国产药物恩沙替尼，可能也会有不错的OS结果。因此对于ALK阳性晚期NSCLC治疗布局的问题，从现有的临床证据而言，“1+2”序贯治疗模式更为成熟，证据更为充分，而随着未来治疗的发展，或许我们也需要对第二代ALK抑制剂序贯第三代药物的“2+3”模式进行探讨。

责任编辑：Zack
排版编辑：细胞田