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2020ASCO强先看之IO二代：TIGIT赛道选手启程

2020年05月24日

作者：王一树

来源：王一树

PD-1/PD-L1，CTLA-4是经典免疫检查调控位点，用于临床，一方面对于有些人群疗效有限，或由于严重不良反应药物耐受或适用人群有限，在不断探索其他新型检查点如TIGIT，LAG-3，TIM-3等抑制剂。

本次ASCO报道了罗氏TIGIT抑制剂tiragolumab (tira)联合atezo对比atezo单药的I期研究(GO30103)令人期待的结果,探索TIGIT和PD-L1联合结果。这是第一个出临床数据结果的TIGIT抑制剂，且达到了双主要研究终点的阳性结果。

9503 Primary analysis of a randomized,double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plusatezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment inpatients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE).

TIGIT背景：

‍TIGIT（T cell Ig and ITIM domain, 也称为WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。它由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的细胞内结构域组成。TIGIT在淋巴细胞中表达，特别是在效应和调节性CD4+ T细胞，滤泡辅助CD4+ T细胞，效应CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞中高表达。

TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞：

STEP1：TIGIT可以通过阻止肿瘤细胞的初始死亡和释放肿瘤抗原来抑制NK细胞效应；

STEP2：TIGIT抑制树突细胞协同刺激能力，导致癌抗原呈递减少和抗炎细胞因子如IL-10增加, TIGIT还可以诱导其他细胞如肿瘤细胞的PVR信号传导；

STEP3：TIGIT+Tregs或PVR刺激的髓样细胞可以抑制CD8+T细胞效应或偏斜CD4+T细胞的极化;

STEP4：TIGIT可以直接抑制CD8+ T细胞效应，或者TIGIT+Treg可以抑制CD8+T细胞，防止癌细胞的清除。

研究介绍：

共135名患者进行了1：1随机，并对PD-L1表达状态进行了分层分析(TPS>=50% vs TPS 1-49%)，病理分型和吸烟史。联合主要研究终点是研究者评估的ORR和PFS。（又是研究者评估，大R的研究者评估的故事能写一篇）次要研究终点是DOR，OS和安全性，并探索性分析PD-L1表达状态下的ORR和PFS。

结果显示：

在ITT人群两组ORR分别为31.3%对比16.2%，降低43%的疾病恶化或死亡风险，中位PFS为5.4对比3.6，HR=0.57.

而在PD-L1高表达人群，两组ORR分别为55.2%对比17.2%，HR=0.33.
两组安全性相当，均可控。

研究结论：

自然是牛掰了，提升了这么高的数值，看起来完美的风险比，可控的安全性。

当然了，如果做药物上市申请，这个研究样本量太小，还需要进行更大样本量的注册III期研究。

研究信息：NCT03563716

然而要引发思考了：

1.即便这样的结果出来，能否撼动pembro领先的地位？估计难，比较pembro有了强劲的数据和广泛的适应症，除非有特别惊艳的疗效提升，很难动摇目前其全球老大的地位；

现在真是，要么做first in class，还得窗口期够长占据市场，要么就得在产品开发和研究设计想办法，整出best in class的数据，走宽了马路让马无路可走。

2.在PD-L1高表达组数据可圈可点，回顾KN--042数据，pembro单药的ORR达到了44.8%，中位PFS10.3个月。而该研究Atezo单药在PD-L1高表达组ORR仅17.2%。

是风的追逐还是树的不挽留？若是atezo疗效不如pembro，用pembro联合会有更好结果？若是tira太牛掰，或许是更大的翻盘？

3.一些专家认为：该研究虽然ORR差值大于15%，PFS提升超过2个月，甚至HR远低于0.7，但是这个结果感觉有些tricky啊（总觉得哪里怪怪的？）。

纵览整个市场：

TIGIT跑道赛手已经纷纷就绪，目前国际上IO领先的Merck（pembro），Roche（atezo），BMS（nivo）和AZ（durva）中有三家都配置了TIGIT检查点探索。其中tira已经进入II期临床，而Merck的MK-7684和BMS的BMS-986207也分别在I期临床和I/II期临床。

除此而外，国内多家公司如君实，信达，复宏汉霖也在进行TIGIT的临床前开发中。

排版编辑：PD