随着新药研发的不断深入，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择愈加丰富。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达可替尼在中国获批上市将近1年，在临床实践中得到一定应用，临床医生也逐渐积累了更多的用药经验。【肿瘤资讯】有幸邀请到福建医科大学附属协和医院肿瘤内科的赖金火教授，探讨如何优化EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗策略，分享达可替尼的临床应用经验。
福建医科大学附属协和医院肿瘤内科
福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会副主任委员
福建医师协会肿瘤内科分会常委
福建省抗癌协会肿瘤康复专委会常委
福建省海峡医药协会临床肿瘤分会常委
福建疼痛协会癌痛组副组长
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗委员会青年委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤营养和支持专业委员会委员
福建省抗癌协会癌症康复和姑息专业委员会委员
第二代EGFR TKI达可替尼作为泛HER抑制剂，具有不可逆的强效抑制作用
赖金火教授：当前EGFR TKI已经呈现“三代同堂”的局面，有第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的阿法替尼和达可替尼，以及第三代的奥希替尼和近期在国内上市的阿美替尼。那么这三代的药物有何差异呢？
从作用机制层面而言，第一代药物是可逆的、非选择性的EGFR TKI，对野生型和突变型EGFR均有抑制作用，而且这种作用是可逆的，其抑制作用能被部分因素解除；第二代EGFR TKI是不可逆的泛HER抑制剂，不仅可以抑制EGFR，还能抑制HER家族的其他成员(HER2、HER4)；第三代药物的针对性较强，对EGFR T790M突变具有特异性的抑制，与突变型EGFR为不可逆的共价结合。因此，这三代的药物是具有差异的。
第二代药物达可替尼是一款泛HER抑制剂，对HER家族（HER1、HER2、HER4）具有不可逆的长效抑制。另外，临床前研究显示，达可替尼对敏感突变的抑制活性更强。不论是19外显子缺失突变，还是21外显子L858R突变，与第一代的吉非替尼及第三代的奥希替尼相比，达可替尼具有更低的IC50值[1]。IC50值越低，则抑制活性越强，因此，达可替尼对于19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的抑制更强。
通过优化一线单药治疗和联合治疗方案，以期为患者带来更长生存获益
赖金火教授：延长患者的总生存时间（OS）是晚期肿瘤治疗的重要目标，也是制定一线治疗方案的宗旨。在“三代同堂”的情况下，国内患者一线治疗可选的药物多达6种，面对这么多药物，我们应该如何选择？
首先，对于EGFR TKI单药治疗，第一代药物的无进展生存期（PFS）较短，大概为9-13个月，而且第一代药物的相关临床研究显示，与化疗相比并未显示出OS的获益。第二代药物阿法替尼的LUX-Lung 7研究[2]显示，与吉非替尼相比，阿法替尼的PFS获益只有0.1个月（中位PFS：11.0 vs 10.9个月，HR=0.74，P=0.0178），而且未转化为OS获益。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的FLAURA研究OS数据[3]显示，奥希替尼一线治疗的中位OS达到38.6个月，相比第一代的吉非替尼/厄洛替尼具有OS获益，但缺点在于，重要的亚组分析中，奥希替尼在亚裔人群及21外显子L858R突变人群中的并未显示出明显的OS获益。另一个第二代药物达可替尼用于一线治疗的ARCHER 1050研究[4]显示，相比吉非替尼，达可替尼不仅在整体人群中观察到OS的获益，而且在亚洲人群（中位OS：37.7 vs 29.1个月，双侧P=0.0457）和21外显子L858R突变人群（中位OS：32.5 vs 23.2个月，双侧P=0.0203）中也显著优于吉非替尼。达可替尼是目前唯一一个在亚洲亚组中有OS获益的EGFR TKI。因此，对于一线EGFR TKI单药治疗，三代的药物均有其各自的特点。
另外，当前靶向治疗也进入了联合治疗时代。EGFR突变阳性患者常用的联合方案是EGFR TKI联合化疗或EGFR TKI联合抗血管生成治疗("A+T"模式）。EGFR TKI联合化疗的经典重磅研究是日本的NEJ009研究[5]，该研究显示，相比吉非替尼单药治疗，吉非替尼联合化疗能显著延长患者的OS和PFS，其中位OS长达52.2个月。但缺点是，EGFR TKI联合化疗后不良事件明显增加，特别是≥3级不良事件的发生率从31%上升到65.3%。
在EGFR TKI联合抗血管生成治疗方面，联合治疗能够带来PFS的获益，但是否能够带来OS的获益仍存在疑问。包括Ⅱ期J025567研究[6]、Ⅲ期RELAY研究[7]，已经来自国内的真实世界研究[8]数据均显示，“A+T”模式没有给患者带来OS的获益，Ⅲ期NEJ026研究[9]的OS结果也尚未公布。此外，CTONG 1509研究[10]也显示了“A+T”模式的PFS获益，但也出现了一些如高血压、蛋白尿等抗血管生成治疗导致的3级不良事件。除了不良反应，“A+T”模式的耐药机制似乎也有所不同，特别是常见的T790M突变，应用EGFR TKI联合抗血管生成治疗后，其突变率似乎有降低的趋势，在CTONG1509研究[10]中从47%下降到43%，在真实世界研究[8]中从50%降低到35.5%。因此，EGFR TKI联合抗血管生成治疗的耐药机制可能更为复杂。整体而言，未来仍然需要探讨如何进一步优化各种治疗方案，以期为患者带来更好的生存获益。
达可替尼治疗L858R突变人群疗效突出，“2+3”模式或能带来更大OS获益
赖金火教授：随着越来越多临床研究的公布，临床医生应用EGFR TKI的经验也越来越丰富，可选择的药物也越来越多。第二代EGFR TKI达可替尼在中国上市将近1年，我个人在临床上应用达可替尼的经验主要有2点。
第一点是对于常见的经典突变，包括19外显子缺失和21外显子L858R突变，由于基因背景不一样，对EGFR TKI的敏感性不一样，其生存和预后也不一样，因此对这两类人群的治疗要分开考虑。对于19外显子缺失突变患者，第一代、第二代和第三代药物的疗效均比较好；而21外显子L858R突变患者的总体疗效和获益较差。根据FLAURA研究[3]和ARCHER 1050研究[4]公布的OS数据，L858R突变患者从达可替尼一线治疗中获益更为明显，ARCHER 1050研究显示在这组人群中达可替尼组的OS相比吉非替尼组延长了9.3个月（中位OS：32.5 vs 23.2个月，双侧P=0.0203）。
第二点是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者到底如何选择治疗方案？是先用第一代或第二代药物，还是直接应用第三代？有人提出“1+3”、“2+3”和“3+X”模式，从推荐级别而言，都是可选的治疗模式。对于19外显子缺失突变人群，上述方案的预后均较好。但是对于21外显子L858R突变人群，选择“2+3”模式可能会更好，ARCHER 1050研究[4]很好地证实了“2+3”模式对这类人群的治疗更有优势，能为患者带来更大的OS获益。
如上所述，达可替尼有其独特的优势，但另一方面也存在相应的毒副作用。由于对野生型EGFR有部分结合，因此会带来腹泻、皮疹等较强的副作用。未来，对于EGFR基因突变阳性患者，我们是否可以选择第二代和第三代药物间插治疗的模式？因为这可能是比较好的选择。原因在于，第二代药物是不可逆的泛HER抑制剂，其对EGFR敏感突变的IC50值更低，对EGFR的抑制作用比第三代药物更强，可以抑制EGFR的同源二聚化。而且达可替尼能同时抑制HER家族其它成员的同源二聚化及异源二聚化。但是第三代药物奥希替尼也有其优点，其针对性较强，特别对于T790M具有特异性抑制，由于机制上的互补，可能能够进行间插治疗。
在日本开展的一项临床研究，应用第二代药物8周后应用第三代药物8周，这样的模式下，第二代药物的毒性在8周的治疗中慢慢呈现并得以控制，随后应用第三代药物能抑制T790M突变，同时这样的间插治疗模式对EGFR抑制的IC50值最低，疗效最好，当然也需要更大样本量的研究来验证该治疗模式的疗效。
另一方面，“2+3”模式是否能带来更大的OS获益，未来仍需扩大样本量的临床研究来证实。如今尚未开展Ⅲ期随机对照研究，由于达可替尼和奥希替尼均已上市，我们也可以开展样本量更大、随访时间更长的研究者发起的研究来回答这个问题。
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