随着新药研发的不断深入，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择愈加丰富。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达可替尼在中国获批上市1年多时间，在临床实践中得到一定应用，临床医生也逐渐积累了更多的用药经验。【肿瘤资讯】有幸邀请到云南省肿瘤医院综合科主任庄莉教授，介绍达可替尼的疗效数据，分享临床用药经验。
硕士研究生导师
云南省肿瘤医院综合科主任
云南省姑息医学研究中心负责人
云南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专委会云南分会主委
中国教育协会消化道肿瘤专委会常委
中国抗癌协会心理专业委员会委员
中国抗癌协会支持专业委员会骨髓保护学组副组长
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会委员
中国肺癌防治联盟云南省分盟委员
云南省肺癌防治协会分子靶向专委会常委
云南省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委
云南省肺癌防治联盟委员
中国肺癌防治联盟云南省分盟委员
云南省医师协会呼吸专业委员会常委
云南省抗癌协会肿瘤康复会常委
云南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
达可替尼对EGFR基因19Del和21 L858R人群的临床获益优势均非常明显
庄莉教授：在既往临床研究和临床实践中，我们发现EGFR TKI在不同EGFR突变亚型当中的疗效是有差异的，第一代EGFR TKI对EGFR基因19号外显子缺失突变（19Del）人群有着更好的疗效，而在21外显子L858R突变（21 L858R）人群中的疗效相对要差些。随着更多研究数据的公布，尤其是FLAURA研究总生存（OS）数据[1]的公布，第三代EGFR TKI奥希替尼在不同EGFR 突变亚型中的疗效差异更加明显，因而受到更加广泛的关注。当前不管是临床医生还是患者，都逐步认识到，对于EGFR不同突变亚型的患者，需要采取不同的治疗策略，进行更为精细化的管理。
来自ARCHER 1050研究的数据[2]显示，第二代EGFR TKI达可替尼为19Del和21 L858R人群所带来的OS获益都非常明显。达可替尼作为不可逆性、泛HER家族抑制剂，其覆盖的位点更为广泛，同时相比第一代的吉非替尼和第三代的奥希替尼，达可替尼对19Del和L858R的IC50值更低，提示具有更高的抑制活性[3]。因此患者的获益时间可能会更长，获益效果也应该会更为明显。这一点在ARCHER 1050研究中也得到体现。在19Del和21 L858R亚组中，达可替尼带来了无进展生存期（PFS）和OS的双重获益[2,4]。尤其对于接受第一代EGFR TKI治疗效果较差的21 L858R人群，达可替尼显示出卓越的疗效，其中位OS达到32.5个月，相比吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月（HR=0.665，双侧P=0.0203）[2]。整体而言，达可替尼对19Del和21 L858R这两种EGFR基因常见突变亚型的临床获益优势都是非常明显的。
达可替尼同样为亚裔患者带来OS的获益
庄莉教授：既往发现，亚裔人群中EGFR突变发生率更高。2019年FLAURA研究OS亚组分析结果提示，相比第一代的吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼并未给亚裔人群带来OS的获益，其OS风险比为1（HR=1）[1]，此问题同样引起大家更多的思考。
Ⅲ期ARCHER 1050研究结果显示，除了为整体人群带来OS获益之外，达可替尼同样为亚洲患者带来OS的获益。达可替尼组的中位OS达到37.7个月，相比吉非替尼组的29.1个月延长了8.6个月，降低疾病死亡风险接近25%（HR=0.759，双侧P=0.0457）[2]。达可替尼是目前唯一一个在亚洲亚组当中OS有获益的EGFR TKI。
对EGFR TKI联合治疗策略的思考
庄莉教授：由于作用机制的特点，不管何种EGFR TKI，迟早都会出现耐药，EGFR TKI所带来的生存获益远远没有达到我们的期望值。为了进一步提高疗效，EGFR TKI联合治疗确实成为一种趋势。从疗效角度，与EGFR TKI单药相比，EGFR TKI联合治疗显著提高患者的PFS，能够延缓耐药的发生。但是PFS的获益最终能否转化为OS的获益，以及联合治疗的不良反应，也受到大家的特别关注，因此在应用EGFR TKI联合治疗策略时比较慎重。
经典的Ⅲ期NEJ009研究[5]提示，吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药能够明显延长患者的PFS和OS，但是在不良反应方面，尤其是≥3级不良事件的发生率上高达65.3%，是对照组（31%）的2倍多。因此，与EGFR TKI单药相比，EGFR TKI联合化疗虽然可以获得PFS和OS的获益，但确实毒副反应是我们需要考量的非常重要的因素。
与EGFR TKI联合化疗一样，EGFR TKI联合抗血管生成治疗也能够带来PFS的获益，但是目前而言，相关的临床研究还没有足够的证据来证明EGFR TKI联合抗血管生成治疗可以带来OS的获益。例如日本的Ⅱ期JO25567研究[6]，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组的中位OS为47.0个月，而厄洛替尼单药组为47.4个月，但是在统计学上并没有差异（P=0.3267）。另外从RELAY研究[7]和国内的真实世界研究[8]中，也观察到PFS的获益并没有转化为OS的获益。同样在不良反应方面，NEJ026[9]、CTONG1509[10]、RELAY[6]等大型Ⅲ期临床研究均显示，与EGFR TKI单药相比，EGFR TKI联合抗血管生成治疗≥3级毒副反应的发生率是明显增加的。
另一方面，与EGFR TKI单药相比，EGFR TKI联合抗血管生成治疗耐药后T790M突变的发生率似乎是有所降低的，而第一代、第二代EGFR TKI单药治疗耐药后，T790M突变的发生率在50%～60%。因此EGFR TKI联合抗血管生成治疗虽然带来了PFS的获益，但是耐药以后，后线治疗中能够从第三代EGFR TKI治疗中获益的人群是否有所下降，值得大家思索。总体而言，选择EGFR TKI联合治疗时，确实要综合考量整体治疗策略的疗效，以及不良反应的平衡。
达可替尼临床用药经验分享
庄莉教授：ARCHER 1050研究结果显示，达可替尼在整体人群中的中位OS达到34.1个月，在第一代和第二代EGFR TKI中，达可替尼是目前唯一一个带来OS获益的药物，在临床上也确实给患者获得长期生存带来更大的希望，将整体的治疗水准往前推进了一步。
在达可替尼国内上市后，目前临床应用的患者数不是特别多，我个人可能与医保政策明显相关，对于国内西南地区或经济稍微欠发达地区，临床上目前应用达可替尼存在一些小的障碍。但是确实如前面所分析，不管是19Del还是21 L858R人群，尤其是亚洲亚组人群的分析数据显示，我个人觉得达可替尼应该是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗优选。药物不良反应方面，临床实践中，应用达可替尼45mg起始剂量的患者，确实会出现腹泻的情况，但降低达可替尼剂量至30mg后，患者基本上都能耐受。因此在减量不减效的情况下，我们会按照标准剂量开始治疗，当患者不可耐受时，进行剂量的调整，整体而言，患者的治疗效果还是不错的。
当前需要在精准检测指导下对患者进行更为精细化的管理和治疗，根据患者的EGFR突变亚型，尤其是21 L858R突变人群，达可替尼应该是优选。第二代EGFR TKI是泛HER家族抑制剂，对HER1、HER2和HER4受体均有抑制作用，其不良反应与作用机制是相关的。但是第二代药物是不可逆的结合方式，因此在延缓耐药发生的同时，能够让获益更持久。基于上述临床特点，我个人觉得在患者的选择上，临床医生一定要根据患者的EGFR突变亚型，根据患者的一般情况，以及不良反应管理，从让患者实现临床治愈的角度，把最好的药物用于最合适的患者。另外经济因素是临床治疗中不得不考虑的因素，因此也期待达可替尼早日进入国家医保，让更多患者，尤其是21 L858R人群能够使用到达可替尼。
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2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.
3.Sun H,Wu YL.Dacomitinib in non-small-cell lung cancer:a comprehensive review for clinical application[J]. Future Oncol,2019,15(23):2769-2777.
4.Wu YL,Cheng Y,Zhou XD,et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(11):1454-1466.
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7.Nakagawa K,Garon EB,Seto T,et al.Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated,EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2019,20(12):1655-1669.
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9.Saito H,Fukuhara T,Furuya N,et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label,randomised,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2019,20(5):625-635.
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