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“2020 HOW WE TREAT”之各具特色的四大免疫联合治疗策略（上）

2020年05月12日

审校：段建春、朱正飞

来源：肿瘤资讯

新型冠状病毒肺炎疫情下，线上学术活动不停歇。2020年4月25日，本年度备受瞩目的“2020 HOW WE TREAT”系列学术会议之“2020 HOW WE TREAT NSCLC”大型网络云会议暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会学术年会在良医汇网络平台重磅召开！会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到中国医学科学院肿瘤医院段建春教授和复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授，分别介绍免疫联合化疗、免疫联合放疗的特点和研究现状。

段建春

副主任医师、硕士生导师、肿瘤学博士

中国医学科学院肿瘤医院内科
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO肉瘤专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
获2015年北京市优秀人才计划“青年骨干”项目资助
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。

朱正飞

主任医师，硕士生导师、博士

复旦大学附属肿瘤医院放疗科主任医师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员
中华医学会放射肿瘤分会肺癌学组委员;免疫学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员；青年委员
上海市医学会放射治疗专业委员会青委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划
2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年
擅长胸部肿瘤，包括肺癌、食管癌及胸腺肿瘤的综合治疗

证据充分——免疫治疗联合化学治疗

段建春教授：免疫治疗飞速发展，在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌等多个实体肿瘤中取得非常好的治疗效果。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗与传统化疗和靶向治疗有很大区别：免疫检查点抑制剂作用于机体免疫细胞，促使免疫功能恢复，从而发挥识别肿瘤细胞、杀伤肿瘤细胞的作用。现有研究显示，PD-1/PD-L1单抗单药治疗的有效率比较有限，二线治疗有效率多在14%～20%；一线治疗驱动基因阴性、PD-L1高表达晚期NSCLC患者时，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究均取得不错的结果，但PD-L1高表达人群在晚期NSCLC患者中的比例不足1/3，因此免疫单药治疗的获益人群比例仍然相对有限。

怎样才能使更多患者获益呢？联合治疗不失为好的选择。免疫治疗发挥作用的过程中，很多环节都可能影响疗效，包括抗原递呈过程、细胞抗原加工和提取、效应细胞能不能进入到肿瘤微环境中等，通过不同作用靶点药物的联合有望改善免疫治疗疗效，如免疫联合化疗，免疫联合抗血管生成治疗，或是两个不同作用机制的免疫检查点抑制剂联合，都有很好的应用前景。对于化疗而言，通过对肿瘤细胞的杀伤，促使更多抗原暴露，并被呈递到机体免疫细胞，激活免疫系统使其重新识别和杀伤肿瘤细胞；同时化疗还可以缩小肿瘤体积，改善T细胞和肿瘤细胞比例，使相对更多的T细胞浸润到肿瘤局部；另外化疗还可以改变肿瘤屏障，增加T细胞渗透性，减少肿瘤产生抑制T细胞的物质；最后化疗还有可能改变局部抑制性T细胞的数量。上述化疗的作用都有可能进一步增强免疫治疗效应，这也是免疫联合化疗治疗策略的理论基础。

在一线免疫联合化疗的研究中，包括对鳞状NSCLC和驱动基因阴性的非鳞状NSCLC，帕博利珠单抗联合化疗取得了非常好的研究数据，如KEYNOTE-407和KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合化疗对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均带来非常大的改善。此外，在阿替利珠单抗的系列研究中，IMpower150研究也显示出联合治疗为患者带来更好的PFS和OS获益。在免疫联合治疗中，同样也是PD-L1高表达的人群获益更多，但无论如何，PD-L1中低表达，甚至不表达人群，采用免疫联合治疗也能更好的控制肿瘤，改善OS。而且KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究对PFS2的分析显示，免疫治疗一线使用似乎能给患者带来更多的获益。

化疗联合免疫治疗是比较成熟，也比较好的治疗策略，能够使免疫治疗获益人群进一步扩大，另外对KEYNOTE-042研究、KEYNOTE-024研究，以及KEYNOTE-189研究的生存曲线分析发现，通过免疫联合化疗，可以避免一些患者在疾病早期因为免疫系统还未发挥作用时出现疾病进展，从而导致治疗失败。因此我个人认为，当患者身体状况允许，一般情况好，治疗意愿比较积极，没有免疫治疗禁忌证，也没有化疗禁忌证的情况下，更早给予免疫联合化疗治疗，可能会给患者带来更好的获益。另外IMpower150研究中不仅是免疫联合化疗，同时还联合了抗血管生成治疗，这样豪华的治疗方式是不是适用于所有人群，从药物经济学角度讲是不是更合适的选择，还有待于真实世界的观察及进一步的探索。目前无论是KEYNOTE-189研究，还是KEYNOTE-407研究均显示，相比化疗，帕博利珠单抗联合化疗使患者的死亡风险明显降低，均可与IMpower150研究结果相媲美。因此我个人认为，如何选择联合治疗模式，哪些药物联合才是最佳，都需要更多研究和探讨。此外，免疫联合化疗是否有合适的生物标志物用于选择合适的患者，避免无效治疗或过度治疗，也都值得进一步探索。

金牌组合——免疫治疗联合放射治疗

朱正飞教授：免疫治疗虽然在晚期实体肿瘤的治疗中取得了一定的成绩，但仍有很多患者不能从中获益，同时部分患者在接受免疫治疗后会产生耐药。虽然免疫治疗存在长生存的拖尾现象，让患者拥有潜在治愈的可能，但这部分患者的数量还是相对比较少的。因此希望通过联合治疗的方式来改变肿瘤免疫微环境或是改变患者整体的免疫状况，从而增加肿瘤免疫治疗疗效。放射治疗和免疫治疗的联合是非常重要的策略，该联合治疗模式主要有以下3个特点：

第一，放射治疗是局部治疗手段，免疫治疗是全身治疗手段。恶性肿瘤既可发生局部区域性复发，又可发生远处转移，因此局部治疗和全身系统治疗的结合肯定是天然互补的。

第二，放射治疗有可能改变肿瘤免疫微环境，从而使得后续免疫治疗取得更好疗效。2019年来自韩国和日本学者报告的研究显示，其应用局部晚期NSCLC新辅助治疗前的组织标本和新辅助治疗后的术后标本来分析肿瘤免疫微环境的变化情况，观察指标包括PD-L1表达水平和CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的浸润丰度。研究结果显示，单纯接受新辅助化疗患者的PD-L1表达水平没有明显升高，TILs浸润丰度有明显提高；而接受新辅助放化疗的患者，其PD-L1表达水平明显升高，而且TILs浸润丰度也明显升高。上述结果提示，放化联合治疗使得肿瘤获得了更多的免疫微环境改变，更有利于后续免疫治疗发挥作用。

第三，放射治疗能促进免疫治疗更好地发挥作用已获得广泛认可，那么免疫治疗对放射治疗是否也有影响呢？从事放疗基础研究人员可能都会看到一种现象：裸鼠种植肿瘤后，采用放射线照射杀灭肿瘤需要的剂量非常高，而在具有免疫功能小鼠上种植肿瘤形成的鼠瘤模型，经放射线照射杀灭肿瘤所需要的剂量相对较低。二者最大的区别就在于小鼠是否具有免疫力，有无针对肿瘤的效应性T细胞或针对肿瘤的细胞免疫成分。事实上早在2001年，来自美国芝加哥大学的学者并在Blood杂志发表过相关报道，肿瘤细胞中如果T细胞相对比较丰富，则放射治疗敏感性会比较好，如果缺乏T细胞则放疗疗效比较差。也就是说，免疫炎症型患者对放射治疗的效果要比免疫荒漠型患者更好。目前基于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的免疫治疗原理,是将外周效应T细胞募集到肿瘤细胞中，达到杀灭肿瘤的目的。因此如果能够通过生物标志物，如PD-L1表达水平，CD8阳性T细胞的浸润等，事先发现对免疫治疗疗效更好的这类患者，我们似乎可以考虑，先采用免疫治疗将外周效应性T细胞引入到肿瘤细胞中，再进行放疗，有可能会提高放疗的疗效。

总而言之，全身治疗联合局部治疗是天然互补的金牌组合，放射治疗可以通过改变免疫微环境提高后续免疫治疗的疗效，免疫治疗也有可能通过改变肿瘤免疫微环境，提高放射治疗疗效。

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack