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MRTX849在KRAS G12C突变实体瘤患者中显示临床活性

2020年05月07日

来源：癌症研究全球资讯

波士顿—由美国癌症研究协会（AACR）、美国国家癌症研究所（NCI）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）在2019年10月26日至30日期间联合举办的国际分子靶点与癌症治疗会议公布了一项关于KRAS G12C抑制剂MRTX849的I期临床试验的研究结果：该药在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌患者中显示有临床效果。

同时，AACR旗下期刊Cancer Discovery发表相关文章证明了MRTX849在临床前试验中的疗效，同时还有两例实体瘤患者数据的佐证。

“目前尚没有针对KRAS突变型癌症患者的有效靶向治疗，”丹娜-法伯癌症研究院Lowe胸部肿瘤中心主任Pasi A. Jänne博士介绍道，“在人类所有癌症中，KRAS突变是最常见的致癌变异，因此寻找这类癌症的治疗方法将对癌症患者产生巨大的临床影响。”

在Cancer Discovery发表的那篇文章表明，MRTX849是一种针对KRAS G12C的强效、有选择性的共价小分子抑制剂。在多种肿瘤的KRAS G12C阳性的细胞系源性和人源性异种移植模型中，MRTX849使得65%的肿瘤缩小。两例患者经MRTX849治疗后得到部分缓解，其中一例为4期肺腺癌, 曾经接受过多线治疗且药物不再有效，另一例为左侧结肠转移性腺癌并且在多线治疗后出现进展。

截至2019年10月11日，Jänne及其同事已经为这项I期试验纳入了17例携带KRAS G12C突变的实体瘤患者，所有病人均有转移、缺乏可行的治疗方案、没有脑转移。MRTX849的初始剂量为150mg、每日一次，逐渐递增至最高剂量每日1200mg。尽管最大耐受剂量尚未确定，但剂量扩展阶段正在评估600mg每日两次的可行性，评价标准为达到临床前研究确定的药物目标血浆药物暴露量目标、耐受性良好及呈现一定程度的抗肿瘤活性。

参与评估的12例患者中，6例患转移性非小细胞肺癌，其中3例部分缓解（未确认）；4例为结直肠癌患者，其中1例部分缓解（已确认）。缓解病例所接受的MRTX849剂量均为600mg、每日两次。《Cancer Discovery》的那篇文章所报告的两例患者包含在上述缓解病例中。

Jänne指出：“我们的数据表明，以KRAS G12C为靶点的治疗可以让肺癌和结肠癌患者获得临床缓解。我认为这项研究成果意义非凡，它将为某些KRAS突变型癌症开创靶向治疗的时代。”

Jänne表示，MRTX849治疗的主要不良事件为1级毒性反应，最常见的是腹泻和恶心；两例患者出现3级及以上毒性反应，包括疲乏和食欲减退。他补充道：“总体上，该药物耐受性良好，3级或4级毒性反应的发生率低。但要注意的是，以上关于副反应和疗效的结论仍是初步的，随着研究病例的持续招募，我们将收集更多的数据来验证。”

Jänne说道：“在过去的几年里，我们见证了基因型导向治疗在EGFR突变型或ALK重排型癌症患者中所取得的临床成就。在美国，KRAS突变型肺癌的患者人数比EGFR突变型和ALK重排型患者的总和还要多，如果MRTX849治疗的初步结论能够在更大样本的患者群体中得到验证，将会对相当一部分肺癌患者产生影响。”

样本量较小是该研究的局限之一。

该研究由Mirati Therapeutics公司赞助。Jänne博士在Mirati Therapeutics公司担任有偿科学顾问，并为以下公司提供过有偿咨询服务：阿斯利康、勃林格殷格翰、辉瑞、罗氏/基因泰克、MerrimackPharmaceuticals、中外制药株式会社、阿瑞雅德制药公司、礼来公司、亚瑞克西斯制药、Ignyta、诺华、Mirati Therapeutics、武田肿瘤、第一三共株式会社、Biocartis、Voronoi、SFJ Pharmaceuticals以及LOXO Oncology等；Jänne博士从EGFR突变相关的知识产权中获得上市后使用费，该产权由丹娜法伯持有并被授予LabCorp使用；与阿斯利康、第一三共株式会社、勃林格殷格翰、PUMA、礼来、安斯泰来制药及武田肿瘤等公司签署了研究协议；在Gatekeeper Pharmaceuticals和LOXO Oncology持有股权。

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排版编辑：PD