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2015 POST-ASCO肿瘤靶向治疗会议精彩回顾（一）

2015年06月30日

由中华医学会肿瘤学分会主办的肿瘤学年会暨第二届中华长城—东方肿瘤高峰论坛会议于2015年6月25日－28日于上海国际会议中心隆重召开。会议内容精彩纷呈，囊括了今年ASCO会议上报道的重要研究进展，结合我国学者开展的研究成果，进行了很好的总结报告。

在肿瘤内科专场会议上，林桐榆教授、陆舜教授、王雅杰教授、卢泰祥教授等多位教授分别介绍了乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤等实体肿瘤放化疗、免疫治疗及靶向治疗方面研究进展。重点内容摘录和总结如下：

胡毅教授的报道中指出，TOR蛋白是用雷帕霉素筛选抗性酵母突变体的时候分离得到的，哺乳动物中也存在与TOR蛋白功能一样的蛋白，被称为mTOR（mammalian target of rapamycin）。其作为信号传统通路的枢纽，在肿瘤发展及耐药中发挥重要作用。针对mTOR抑制剂包括mTORC1抑制剂如坦西莫斯（Temsirolimus）、依维莫司（Everolimus），mTORC1和mTORC2双重抑制剂如OSI-027、AZD8055及PI3K/mTOR双重抑制剂：BEZ235、GDC-0980等在VEGF等在TKI耐药的逆转中起到作用。在肾癌，pNET，乳腺癌的治疗中mTOR抑制剂被证实有不错的疗效，但基于信号通路相关的分子病理改变能否成为临床分子标志物仍需进一步探索。mTOR在NSCLC及其它瘤种中的疗效数据仍不充分，后续还需要优化组合，发挥mTOR抑制剂的作用。

王洁教授总结了非小细胞肺癌相关驱动基因及研究进展。指出基于驱动基因的靶向治疗能延长肺腺癌的生存时间，针对多个基因组的检测有助于临床医生为患者选择合适的靶向治疗。MET激活的各种机制均与肿瘤的发生密切相关。MET除了作为原发驱动基因，5-20%的EGFR抑制剂获得性耐药的肺癌患者中被报道存在MET扩增。克唑替尼是ALK、MET和ROS的选择性抑制剂。在临床相关剂量下，对ALK, MET和ROS的抑制比例高。2015ASCO 会议上关于C-MET的研究主要进展包括de novo cMET高表达，EGFR-TKIs获得性耐药后cMET高表达，及cMET 14号外显子突变。研究结果表明，cMET 是非小细胞肺癌的驱动基因之一，c-Met过表达可作为获得性耐药的生物标志物。EGFR TKIs与c-Met抑制剂联合是克服获得性耐药的有效方案，EGFR-TKIs获得性耐药后，如果不合并T790M突变而cMET高表达的患者，克唑替尼治疗有效。但对c-Met/T790M共存的患者无效，耐药机制之一可能是由于同时激活MET与EGFR信号通路。

解放军总医院肿瘤内科的白莉教授首先介绍了RAS-RAF-MEK-ERK、c-kit受体(CD117)信号通路作用机制及主要靶点。随后介绍了几项于2015年ASCO年会上汇报的重要临床试验的相关内容。MEK116833研究主要探索了MEK抑制剂曲美替尼 (trametinib , T), BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib , D)和抗EGFR帕尼单抗(panitumumab , P)对BRAF V600E突变型mCRC的治疗效果比较，结果显示达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更为有效，但皮肤毒性显著，可造成剂量减少或治疗中断或延迟。另外D+P+T抑制MAPK信号通路（表现在ERK磷酸化的减少上）的强度比D+P或D+T更高，但是比单用达拉非尼治疗BRAF突变型黑色素瘤抑制的强度仍较弱。在BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌的II期研究中期分析中，BRAF V600E突变的肺癌接受达拉菲尼联合曲美替尼治疗，表现出了良好的早期抗肿瘤疗效，ORR可达63％，安全性在可控范围内。Cobimetinib(Cobi)联合威罗菲尼(Vem)治疗晚期BRAF突变黑色素瘤coBRIM研究PFS更新及相关生物标志物分析，经过中位随访14.2个月后更新的coBRIM疗效数据证实了威罗菲尼与cobimetinib联用治疗BRAF V600E患者的疗效。部分BRAF V600E突变黑色素瘤患者（11％）基线同时存在肿瘤RAS/RAF/RTK突变，这些共同存在的突变似乎不会影响患者的PFS和ORR。马赛替尼联合FOLFIRI用于转移性结直肠癌的二线治疗：开放标签Ib/II期研究显示，马赛替尼联合FOLFIRI方案用于转移性结直肠癌的二线治疗安全性在可接受范围内，对比历史数据OS、PFS、ORR均有获益。马赛替尼联合伊立替康用于食管胃交界腺癌二线治疗：一项开放标签Ib/II期研究中，马赛替尼联合伊立替康为基础的化疗方案，用于铂类为基础化疗一线进展的晚期食管胃交界腺癌有一定的疗效，安全性可接受，其中一例患者达到完全缓解。

吉林省肿瘤医院程颖教授回顾了2015年ASCO年会上关于靶向EGFR通路相关治疗进展。每周两次脉冲式剂量联合每天低剂量厄洛替尼治疗EGFR突变的晚期NSCLC的Ⅰ期研究显示，脉冲剂量的厄洛替尼与标准剂量治疗毒副作用相似，具有良好的耐受性,对有控制脑转移更有效。阿法替尼对比厄洛替尼二线治疗晚期肺鳞癌，阿法替尼与厄洛替尼缓解持续时间分别为7.29个月和3.71个月，这是首个前瞻性比较TKI治疗肺鳞癌的研究，证实阿法替尼能够显著改善肺鳞癌二线治疗的PFS、OS和DCR。第三代TKI药物AZD9291一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLCⅠ期扩增研究结果，AZD9291治疗TKI耐药NSCLC获得了13.5个月的PFS的强劲优势，安全有效，是非常有前景的EGFR敏感突变的患者治疗药物。TIGER-X研究亚组结果：Rociletinib（CO-1686）治疗血浆T790M阳性NSCLC的疗效显示CO1686治疗T790M阳性患者的ORR达到50%以上，疾控率达到90%。

血浆T790M阳性患者与组织阳性一致率达81%，ORR相似，血浆检测T790M突变是一种有力的初筛手段。CO1686对大约1/3的T790M阴性患者也有效。EGFR检测研究方面，TKI耐药后再活检评估耐药机制的前瞻性、II 期研究结果显示，大约70%的病人在TKI治疗进展后进行再次活检是可行的，对于局部稳定的容易获得组织的病灶再次活检明确耐药机制是可行的，通过非侵袭的方法进行耐药机制研究也是非常重要的。动态监测尿液中循环肿瘤DNA的EGFR T790M突变预测转移性肺腺癌影像学进展和对治疗的反应的研究首次证实尿液ctDNA检查能够在影像学进展前成功的发现T790M突变，尿液ctDNA检测可以识别潜在适合T790M突变抑制剂治疗的患者，尿液监测能够真正实现无创性的动态评价疗效。其他新药包括AZD3759治疗NSCLC脑转移的临床前证据和病例报告、AUY922对EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC的活性单臂、多中心Ⅱ期研究等。

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