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【文献解读】：帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的1期试验：一项非随机对照试验

2020年04月27日

审校：王健仰惠周光

来源：放疗青咖汇

本研究中表明，PD-1抑制剂与放化疗同步治疗III期NSCLC是可耐受的，12个月PFS率为69.7%。考虑到肺炎的风险，此种治疗方案应继续在临床试验的支持下进行评估，密切监测患者副反应，严格限定放疗方案中的各种参数及生物标志物水平。

研究背景

近期研究显示，放化疗后使用程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂Durvalimab进行巩固治疗，可显著延长III期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)，显著提高3年总生存率：放化疗后Drvalumab巩固治疗 vs. 仅放化疗=57.0% vs. 43.5%。

在NSCLC患者中，经过常规分割放疗后，PD-L1表达增加。在肺癌小鼠模型中，PD-L1抑制剂联合放疗通过促进CD8阳性T细胞浸润，减少骨髓来源的抑制性T细胞积累，同时增加肿瘤浸润调节性T细胞(TILs)，来协同增强抗肿瘤免疫杀伤效应。PD-L1也可以刺激肿瘤细胞迁移，促进上皮间质转化，诱导放疗抵抗，而PD-L1的下调可能通过促进细胞凋亡来降低放疗抵抗。以上临床前、临床研究数据表明放疗和PD-L1抑制剂之间具有协同作用。

患者与方法

本项前瞻性、多中心、非随机I期对照研究，从2016年8月30日开始至2018年10月24日结束，采用3+3设计，中位随访时间为16.0个月(95%CI 12.0-22.6)，数据收集于2019年7月25日截止。本研究共入组21例患者，经多学科会诊，均为局部晚期、不可切除、III期NSCLC。患者入选标准包括：ECOG评分0或1，正常的血象、肾脏和肝脏功能。

本研究的干预措施包括：帕博利珠单抗与同步放化疗联合使用(每周给予卡铂和紫杉醇联合60Gy放疗，每天2Gy)。剂量评估队列包括：放化疗后进行足量帕博利珠单抗(每三周(q3w)静脉注射200㎎)，2-6周[队列1]；开始放化疗第29天，进行减量帕博利珠单抗(100mg静脉注射，q3wq)[队列2]；开始放化疗第29天，进行全剂量帕博利珠单抗[队列3]；开始放化疗第1天，进行减剂量帕博利珠单抗[队列4]；开始放化疗第一天，进行全剂量帕博利珠单抗[队列5]。基于帕博利珠单抗的最大耐受剂量，计划额外开展包含6例患者的安全性扩大队列。剂量限制性毒副作用定义为帕博利珠单抗治疗1周期发生≥4级肺炎。

主要研究终点为：帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗NSCLC的安全性和耐受性；次要终点包括PFS和肺炎发生率。

结果

在纳入研究的21例患者(11例为女性，中位年龄69.5岁))中，任何队列中均未观察到剂量限制性毒副作用，在队列5中，发生1例5级肺炎(表1)。4(18%)例患者发生≥3级免疫相关不良事件，至少≥1次帕博利珠单抗治疗患者(n=21)的中位PFS为18.7(95%CI 11.8-29.4)个月，6和12个月的PFS率分别为81.0%(95%CI64.1%-97.7)及69.7%(95%CI49.3%-90.2%)(图1)。接受≥2次帕博利珠单抗治疗患者(n=19)的中位PFS为21.0(95%CI 15.3-未达)个月。

表1.各级别不良反应发生率

图1.PFS

讨论

本研究显示帕博利珠单抗联合同步放化疗在局部晚期NSCLC中的应用是可行的，且总体耐受良好。本治疗方案12个月PFS率为69.7%，极具前景，因为在PACIFIC研究中，12个月PFS率为55.7%。

尽管观察到肺炎的发生率增加，但大多数患者的肺炎对高剂量皮质类固醇敏感。本研究中，1例(5%)患者发生3级肺炎，1例(5%)患者发生5级肺炎。而在PACIFIC研究中，3或4级肺炎发生率分别为3.4%和2.6%。与此同时，另一项II期研究对93例同步放化疗后进行帕博利珠单抗巩固治疗的患者进行评估，结果发现5例患者发生3到4级肺炎，1例死于肺炎相关原因。本研究队列1中无1例患者发生肺炎，可能是由于与PACIFIC研究相比，双肺V20限制更严格，为31%，而PACIFIC研究仅要求双肺V20≤35%，或平均肺剂量≤20Gy。因此，当PD-1/PD-L1抑制与放化疗同时进行时，将双肺V20降低到31%或更低将明显减少肺部毒副作用合理的。

结论

参考文献

Jabbour SK, et al. JAMA Oncol. 2020 Feb 20.

排版编辑：PD

【文献解读】：帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的1期试验： 一项非随机对照试验

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