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[Lancet Oncol]BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC：临床试验与进展

2016年04月19日

整理：Simon

来源：肿瘤资讯

肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%，其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征：以吸烟人群为主，预后欠佳，对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼（dabrafenib）是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂，已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析， Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验（NCT01336634）的结果。

研究方案：

该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分（另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效），纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC，每天两次口服达拉非尼150mg。

主要结果：

从2011年8月至2014年2月，共入组84例，其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月（IQR，1.8-11.1）。在78例经治的病例中，26例出现应答，总应答率为33%（见下图），中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI, 2.8-6.9），中位总生存期（OS）为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9）。6例初治的病例中，有4例达到PR，他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。

在治疗过中，45例（54%）出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌（12%）、基底细胞癌（5%）以及乏力（5%）。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡，并被认为是治疗药物相关的。

研究结论：

达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性，可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。

背景知识：

RAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员，结合到RAS并受其调控，直接活化MEK1/2，进一步磷酸化ERK1/2，见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤，45%的乳头状甲状腺癌，10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活，可被达拉非尼和维罗非尼（vemurafenib）选择性抑制，两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。

（摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10）

BRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结：

既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道，小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表：

LGX818是一个新型的BRAF抑制剂，NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验，评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效，但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现，该试验在开始前就撤回了注册。

另外，MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。

责任编辑：king

主要参考文献：

Dabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online

BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)

Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)

VE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015

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2016年04月22日

黄

安徽中医药大学第一附属医院 | 内科

赞赞赞

2016年04月22日

黄

安徽中医药大学第一附属医院 | 内科

很好的文章，学习了很多

2016年04月20日

158****7461

中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院） | 肿瘤内科

“在78例经治的病例中，26例出现应答，总应答率为33%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI, 2.8-6.9），中位总生存期（OS）为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9）。6例初治的病例中，有4例达到PR”BRAF突变少见，疗效不如EGFR突变患者，期待新药的进一步