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【JCO】优化老年晚期非小细胞肺癌治疗：给对的人做对的事

2016年04月18日

编译：Joy

来源：肿瘤资讯

病例：

患者女性，78岁，因被诊断为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）入院治疗。有40包/年的吸烟史。患者存在持续性咳嗽及逐渐加重的劳力性呼吸困难。胸部X线片及计算机断层扫描（CT）均显示右肺上叶一3cm大小占位伴中度胸腔积液。胸腔积液细胞学检查提示腺癌细胞阳性。头颅核磁共振成像扫描（MRI）无明显异常。相关分子生物学检测，包括KRAS、EGFR、ALK、BRAF、HER2、RET、MET及ROS，未见激活性突变。既往病史有糖尿病、高血压及骨质疏松症，目前应用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、口服降糖药、钙剂及维生素D等治疗。实验室检验指标中血红蛋白10.8g/dL （正常11-15g/dL），肌酐清除率36mL/min（正常80-120mL/min），其余指标均在正常范围内。患者虽存在气短等限制因素，但其东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分仍可维持在1分（0分最佳，无限制；5分死亡）。可独立完成基本的日常生活及活动。

以下将对该患者的治疗策略进行讨论：

目前晚期NSCLC诊断和治疗中存在的挑战

1.晚期NSCLC治疗选择越来越多，哪一种更适合姑息治疗？

近年来，晚期NSCLC的治疗选择在快速增加。分子靶向治疗深远地改善了存在激活性突变患者的预后。对于老年患者，医生面临着最大程度延长生存时间同时保证患者生活质量的双重挑战，但由于专门针对老年患者的临床研究数据匮乏，使治疗抉择尤其困难，由此带来了治疗不足和过度治疗两方面问题。

2.治疗的不足：

尽管以铂剂为基础的两药联合化疗改善生存及症状的证据明确，对于身体状况较好的老年NSCLC患者治疗不足的现象仍普遍存在。一直以来，老年患者较少接受姑息化疗。从2000年到2007年，仅有45%晚期肺癌患者接受过化疗，不到符合条件患者人数的一半。由于患者存在合并疾病和对药物毒性的担心导致了目前很大程度的治疗不足。上述现象是否由于医生的偏见、患者意愿倾向、还是两者的结合，目前尚无定论。

3.过度治疗：

另一个同样严重的问题是对老年晚期NSCLC的过度治疗而导致的治疗相关毒性，乃至死亡。确定哪些患者更有可能受到药物毒性的伤害是对传统的风险分类方法的新挑战。年龄和体能评分通常被用来辅助决策，但其对于老年患者的异质性作用有限。目前，早期肺癌患者中，三分之一在癌症确诊以前已存在三种或三种以上合并疾病，平均应用9种药物，且就诊于5位内科医生。而且这些数字在癌症确诊后还会继续增长，从而造成了沉重的治疗负担。多重慢性疾病、多种药物治疗以及功能减退普遍存在于老年人群，使治疗决策越发复杂化。因此，当面对倾向于受到化疗毒性伤害的老年NSCLC患者，医生应基于患者不良反应的风险因素给出个体化的建议。

相关文献整理

1.以铂剂为基础的两药联合标准化疗方案及其证据基础

1999年意大利老年肺癌长春瑞滨研究（ELVIS）数据发表，结果显示单药长春瑞滨治疗老年肺癌相较于最佳支持治疗1年生存率提高50%。此后全球出现了大量临床试验证实化疗可使老年晚期NSCLC患者获益。2011年IFCT-0501试验结果的公布，其数据显示体能评分为0到2分的老年患者，接受卡铂联合紫杉醇治疗较单药长春瑞滨或吉西他滨治疗生存期显著延长。两药联合化疗使这些以往被认为不适合接受化疗的患者生存期显著提高，从而使治疗不足的现象最小化。

2.老年肿瘤评价工具

基于上述临床难题，一些老年病学者试图找寻客观且可重复的指标来辅助医生在诊断的同时给出最佳治疗方案。综合性老年评估（CGA）对身体功能及活动、认知、营养状况、社会支持、多疾病状态、心理健康及多药治疗等方面进行评估。数据显示CGA中的一些参数可以预测老年患者接受一线化疗后的死亡率。癌症及衰老研究组（CARG）及化疗风险评估量表通过对高龄患者评分来预测化疗毒性，较单独使用体能评分更为准确。到目前为止，尚没有通过常规老年肿瘤患者评估才筛选治疗对象的方法。

3.基于老年指数评估的患者筛选研究：制定风险评估新标准

基于老年指数评估的患者筛选研究（ESOGIA）首次前瞻性地评估了根据CGA对老年晚期NSCLC患者进行的治疗筛选，弥补了相关证据的缺口。根据CGA，患者被评估为良好、欠佳或差三个状态等级，分别对应联合化疗、单药治疗及支持治疗。研究人员将上述方法与肿瘤医生通常使用的基于体力状态和年龄制定治疗方案的标准方法进行了比较。结果显示根据两种方法制定的化疗方案对患者的无进展生存期及其他次要疗效终点的影响无显著差异。然而，基于这两种方法的治疗配置却有本质的差别。CGA组患者更多接受了卡铂为基础的两药联合（45.7% CGA组vs.35.1% 标准组），且更多接受了最佳支持治疗（23%）。基于CGA的治疗方案通过增加联合化疗患者比例从而最大程度减少了治疗不足；与此同时，通过识别更适合接受最佳支持治疗的患者来最小化过度治疗，且未减小生存时间。重要的是，CGA组患者中任何级别的药物毒性及其导致的治疗失败发生率更低，这或许是更优治疗配置的结果。

研究结论的实际应用

考虑到大部分无激活性突变的老年晚期NSCLC患者会在确诊后12个月以内死亡，我们选择综合考虑功能状态、化疗风险及患者意愿来制定治疗方案。我们应用CARG或者高龄患者化疗风险评估方法联合ESOGIA功能状态评分来确定化疗毒性及化疗适应程度如良好、欠佳和差。我们相信应用这些经过验证的评价工具，会使治疗决策较仅应用传统的年龄和功能状态显著优化。

对于该病例，如果我们选择卡铂为基础的两药联合化疗，患者CARG化疗毒性评分为10分（年龄2分，标准化疗剂量2分，联合化疗2分，血红蛋白<11g/dL 2分，整体活动受限2分）。该评分提示化疗风险较高。如有选择单药化疗，她的评分则为8分（中等风险）。根据ESOGIA框架，她应属易受损伤的。功能状态、跌倒及脏器功能会改变其CARG评分，而抑郁、认知障碍和跌倒则会影响其ESOGIA类型。（表1）

表1已经确认的老年肿瘤风险评估工具

接下来我们需要比较以卡铂为基础的两药联合化疗、单药化疗以及最佳支持治疗。考虑到她目前的功能状态和预期结果，两药联合化疗将会产生更大的药物毒性风险及治疗负担；考虑到患者肌酐清除率限制，卡铂以外的第二种药物我们会考虑培美曲赛。卡铂联合培美曲塞周疗或者卡铂联合纳米颗粒白蛋白联合型紫杉醇是鳞状细胞癌较好的选择。考虑到顺铂的肾毒性、耳毒性及呕吐风险，我们不推荐老年患者使用顺铂。我们也权衡了贝伐单抗的利弊，由于其不良反应且对老年（特别是75岁以上的）患者并无生存获益，因此不推荐使用贝伐单抗。如果患者希望避免治疗相关毒性，我们会给予单药化疗；如果患者不愿接受化疗，我们将提供最佳支持治疗。由于该患者表示愿意接受治疗相关毒性风险及治疗负担，并希望以此换取潜在的症状及生存获益，我们将其纳入OLGA临床试验。OLGA临床试验旨在比较高风险老年晚期癌症患者两药和单药化疗的利弊。我们同样给她提供姑息治疗。

对于老年晚期NSCLC患者的综合治疗模型应结合早期姑息治疗及患者意愿。一些研究表明早期姑息治疗可改善生存时间、减少终末期过度治疗、改善患者自我测量结果，特别是对于晚期癌症患者。我们为该患者提供了姑息治疗，患者对此非常感激，因为她的气短已进一步影响其日常活动。总之，一个综合治疗模型应结合患者意愿调整治疗重心，使治疗负担最小化，同时改善症状管理。

责任编辑：king

本文编译自：doi:10.1200/JCO.2015.63.5839