首页 > 文章详情

“肿瘤CGP分析学院”专栏 | 王可教授专访：无检测无精准，免疫治疗中NGS检测同样不可或缺

2020年04月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤治疗已进入精准治疗时代，没有检测指导就无从谈起精准治疗。二代测序（NGS）在肿瘤靶向治疗中的作用已不必赘述，其在免疫治疗中又能发挥哪些指导作用呢？【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院的王可教授，请他介绍了以FoundationOne^® CDx为代表的NGS检测在肺癌免疫治疗中的重要作用。

王可

主任医师，医学博士、博士后

担任中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员
中国肺癌联盟四川省分联盟组员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员
四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员
西南介入联盟副理事长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会常委
成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员
成都市抗癌协会呼吸精准治疗专业委员会主任委员

联合精进：PD-L1与TMB 在肺癌免疫治疗中的价值与挑战

王可教授：免疫治疗于2018年进入中国市场，近2年时间里，越来越多患者接受了免疫治疗，因此通过生物标志物筛选免疫治疗获益患者非常具有实践意义。目前有两个免疫治疗筛选指标应用较多，其中应用最多的就是PD-L1，它可以表达于T细胞、B细胞等免疫细胞，也可表达于肿瘤细胞，如非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤等。PD-L1最先应用于非小细胞肺癌免疫治疗患者的筛选，因为众多研究提示它可能与免疫治疗疗效密切相关。PD-L1最早是作为纳武利尤单抗的伴随标志物，CheckMate 057和CheckMate 012研究均发现，PD-L1高表达患者纳武利尤单抗治疗的无进展生存（PFS）、总生存（OS）和客观缓解率（ORR）均明显改善，PD-L1低表达患者的应答则明显降低。但后续CheckMate 026研究中，纳武利尤单抗治疗患者按照PD-L1＞5和＜5分为两个亚组，免疫治疗与化疗疗效相比均无明显差异，为阴性结果，于是产生了结论不一致。在另一个免疫治疗药物帕博利珠单抗的系列研究中，则较为统一的显示PD-L1表达与免疫治疗疗效密切相关，如KEYNOTE-024研究中，PD-L1≥50%患者，免疫治疗患者的PFS和OS均明显优于传统化疗，KEYNOTE-010研究同样显示PD-L1高表达患者的OS明显改善，所以帕博利珠单抗系列研究显示，PD-L1表达与免疫治疗疗效密切相关。2019ASCO上的一系列回顾性分析也显示，PD-L1表达越高，免疫治疗疗效越好。

另有研究探讨了PD-L1抑制剂是否也存在上述现象。阿替利珠单抗系列研究中，将PD-L1表达分为免疫细胞的PD-L1表达和肿瘤细胞的PD-L1表达，结果显示，非小细胞肺癌中，免疫细胞的PD-L1表达可能与免疫治疗疗效密切相关，PD-L1表达越高疗效越好，肿瘤细胞的PD-L1表达与疗效没有明显关联。

基于以上结果可以看出，无论PD-1还是PD-L1抑制剂，PD-L1表达均与疗效相关，所以NCCN指南推荐将PD-L1表达作为免疫治疗生物标志物进行检测。但PD-L1表达作为标志物也存在一些问题，如检测组织只是肿瘤病灶的很小一部分，可能存在异质性；或是多个肿瘤病灶只送检一个病灶，是否能够反应全身状况；治疗可能会对PD-L1表达有一定影响；PD-L1检测抗体有多个，国内现有SP142和22C3抗体，从目前研究看，22C3抗体检查结果可能与临床结果最符合；近年研究显示，肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达可能与免疫治疗疗效相关性更好。

除PD-L1表达外，另一个应用较多的标志物就是肿瘤突变负荷（TMB），TMB指每一百万个碱基中存在的体细胞基因突变总数，主要通过血液或组织检测获得，可分为低、中、高TMB。CheckMate 026研究中，如前所述，基于PD-L1表达分组比较得到的是阴性结果，但后续分析中根据TMB分布，将患者分为低、中、高3组，结果显示高TMB患者采用纳武利尤单抗治疗疗效非常好，所以提出TMB可能会作为免疫治疗有效的标志物。后续一些研究以及2019 ASCO上的回顾性分析均显示，高TMB 肿瘤免疫治疗会有更好的应答。CheckMate 227研究中，无论是采用纳武利尤单抗还是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，高TMB患者的PFS均明显优于化疗。但总体而言，TMB作为一线抗PD-1或抗PD-L1治疗的生物标志物，证据仍不十分充分，同时也存在检测周期长、暂无公认的检测标准等问题。但现有证据显示，TMB指导免疫治疗的确可能对患者的生存有获益，因此NCCN也推荐TMB可以作为免疫治疗的生物标志物，但如何使用尚缺少共识。

当然还有一些其他的标志物用于临床，如消化道肿瘤中的微卫星不稳定性（MSI），但这些远远不能满足临床实践需求，因此希望能够找到更多更精确的预测免疫治疗疗效的标志物。目前将PD-L1表达和TMB联合应用进行评估，可能会对免疫治疗疗效有更好的判断。

不可或缺：精准治疗时代NGS检测在肺癌免疫治疗中的作用

王可教授：免疫治疗时代，NGS检测同样能够提供很多生物学信息，以非小细胞肺癌为例，NGS检测可以同时对多个肺癌驱动基因进行检测，为患者寻找靶向治疗的机会；对于未携带肺癌驱动基因或者没有适合药物的非小细胞肺癌，NGS检测可以给患者提供免疫治疗的生物标志物信息，如TMB，更重要的是还可以提供与肺癌免疫治疗疗效相关的正向基因和负向基因改变，正向基因中比较熟知的如POLE、TP53、KRAS基因等，负向基因中较为熟知的如MDM2、MDM4、EGFR、ALK、PTEN等，其中负向基因对指导免疫治疗尤其重要，这类患者应避免使用免疫治疗，以免造成疾病超进展或者出现不良反应。综上，免疫治疗时代，NGS检测有两方面非常突出的作用，既能够发现肺癌可以靶向治疗的驱动基因改变，又能够为肺癌免疫治疗提供一些很有指导作用的信息。

柳暗花明：FoundationOne^®CDx基因组测序分析再显优势

王可教授：FoundationOne^®CDx于2018年国内上市，它是全面基因组测序，所以能够提供完善的基因突变信息，之前国内很多基因检测是基于热点突变的测序，这两种方法相较而言，全面基因组测序能够提供更多、更准确的基因突变信息。以我们的一位肺癌患者为例，该患者PD-L1表达阴性，曾做了基于热点突变的国内NGS检测，结果显为低TMB，因此没有选择免疫治疗，但在化疗过程中疾病进展，患者又接受了FoundationOne^®CDx检测，结果显示为高TMB ，据此给予患者免疫治疗并取得非常好的疗效。虽然这只是个案，但现有信息显示，全面基因组测序能更精确的获得患者的TMB状况，这一信息对患者的后续治疗非常重要。

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-frank