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董晓荣教授：ARCHER 1050研究最新OS数据为临床医生一线应用达可替尼提供更加强有力的证据

2020年04月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者最常见的驱动基因突变类型，亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率为40%～50%。目前，临床上已经上市了第一代、第二代和第三代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）。达可替尼作为第二代的EGFR TKI，于2019年5月在国内上市。近期【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院的董晓荣教授，对ARCHER 1050研究更新的总生存（OS）数据进行解读，分享达可替尼用药经验。

董晓荣教授主任医师博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

董晓荣教授采访音频

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ARCHER 1050研究最新OS数据对临床实践的影响

董晓荣教授：达可替尼是第二代的EGFR TKI，属于泛HER（EGFR/HER1、HER2和HER4）抑制剂，可以选择性、不可逆地与HER家族受体结合，产生抑制作用。全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ARCHER 1050研究，头对头比较了达可替尼和吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ARCHER 1050研究OS数据公布，达可替尼相比吉非替尼带来了无进展生存期（PFS）和OS的双重获益^[1]，成为首个带来有临床意义OS改善的EGFR TKI。基于ARCHER 1050研究结果，达可替尼相继在全球多个国家和地区上市，并于2019年5月份在国内上市。

在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，ARCHER 1050研究更新了延长随访后的OS数据。结果显示^[2]，达可替尼组的中位OS达到34.1个月，对比吉非替尼组的27.0个月，提高了7.1个月（HR=0.748，双侧P=0.0155），这是非常不错的结果。在亚洲患者中，达可替尼组较吉非替尼组提高了8.6个月的生存时间，中位OS由29.1个月延长到37.7个月（HR=0.759，双侧P=0.0457）。因此，不管是在整体人群，还是亚洲人群，EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线使用达可替尼较第一代的吉非替尼，都能够带来更好的OS获益。

进一步根据患者EGFR基因突变类型进行分层分析，在19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变（21 L858R）突变人群中，达可替尼均带来了OS的获益。在19del患者中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别36.7个月和30.8个月。在21 L858R患者中，两组中位OS分别为32.5个月和23.2个月，达可替尼组延长9.3个月（HR=0.665，P=0.0203）。达可替尼在两种突变患者中，较吉非替尼均观察到OS的延长。

在临床实践中，患者和医生也会考虑达可替尼的毒副反应，因为临床研究结果显示，66%的患者进行了剂量调整。那么达可替尼剂量降低后，是否会影响疗效呢？在更新的数据中，同样对此进行了探索性分析，结果表明，无论是整体人群还是亚洲人群，达可替尼剂量调整以后，OS获益并不受影响。因此剂量调整后，不但毒副反应减轻，同时达可替尼的疗效同样有保障。整体而言，ARCHER 1050研究更新的OS数据，为临床中一线使用达可替尼提供了更强有力的临床证据。

“1+3”、“2+3”、“3+X”治疗模式在临床中的应用情况

董晓荣教授：目前第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代的达可替尼和阿法替尼，以及第三代的奥希替尼均已在国内上市，并且均获批了一线治疗适应证，对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，一线治疗有了更多选择。在临床整体治疗过程中，“1+3”、“2+3”、“3+X”治疗模式均有应用。

第一代药物在国内上市距今已有快10年时间，临床医生对第一代EGFR TKI的使用经验比较成熟，因此临床上应用最多的还是第一代EGFR TKI，耐药后再活检，评估是否有EGFR 20外显子T790M突变，有T790M突变，患者后续可以接受第三代的奥希替尼治疗，即“1+3”治疗模式。第二代的达可替尼，在未入组脑转移患者的情况下，一线治疗的中位PFS达到14.7个月，对于耐药后合并T790M突变的患者，后续同样适用第三代EGFR TKI，即“2+3”模式，同样是EGFR敏感突变患者不错的治疗选择。“3+X”模式目前也有使用，FLAURA研究已经取得OS阳性结果^[3]，一线使用奥希替尼耐药以后，可以根据耐药机制选择后续治疗方案。将奥希替尼用在一线也有一定优势，尤其对于脑转移患者是一种更好的选择。奥希替尼耐药后的机制会比较复杂，需要进行活检以及新一代测序（NGS）检测，进一步判断耐药机制，而与之不同，第一代EGFR TKI的耐药机制已经为人所熟悉，第二代EGFR TKI的耐药机制也有一定研究，与第一代EGFR TKI耐药机制相似。

总体而言，目前上述三种治疗模式在临床上均有应用，需要根据不同情况进行选择。

临床用药体会：达可替尼整体疗效不错

董晓荣教授：达可替尼在国内上市已经超过大半年时间，临床上有部分患者已经使用了达可替尼，患者整体疗效不错，仍在用药中，暂未观察到PFS事件的发生。从疗效上而言，不管是第一代、第二代，还是第三代EGFR TKI，疗效均是不错的。除疗效以外，我们还要关注药物副作用，EGFR TKI均有一定的副反应，包括皮疹、腹泻等。和第一代以及第三代EGFR TKI相比，达可替尼皮肤相关不良反应可能稍重一点，颜面部、躯干会出现比较多的皮疹，部分患者因为毒副反应需要减量，在剂量调整后，患者的毒副反应能够得到控制，同时疗效并不会受到影响。

参考文献

1.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

3.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

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责任编辑：Zack
排版编辑：细胞田

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