关于胃肠间质瘤（GIST）的外科治疗，在某些方面仍存在较大争议，比如内镜下GIST切除的可行性、GIST术前治疗后手术时机的选择、特殊部位GIST外科治疗策略、腹腔镜GIST手术可行性和复发转移的GIST外科治疗地位等。总体而言，外科手术仍是局限性或潜在可切除胃肠间质瘤（GIST）的唯一治愈方法。但对于复发或转移性GIST的治疗，外科治疗的作用有限，靶向治疗使患者的生存期不断延长，现有的一、二、三线标准治疗后，大部分患者将不可避免地面临耐药问题，亟需新药的研发和问世。
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）副书记，副院长
浙江省上消化道肿瘤诊治技术研究中心主任
浙江省消化系肿瘤中西医结合重点实验室主任
中国医师协会肿瘤外科医师委员会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会常务委员
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会主任委员
浙江省抗癌协会胃癌外科学组主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创委员会主任委员
浙江省肿瘤微创外科联盟主席
浙江省医学会普通外科分会常委
浙江省中西医结合学会普通外科分会副主任委员
浙江省抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤外科分会常委
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
结直肠外科副主任医师、医务科副科长
CSCO胃肠间质瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
浙江省抗癌协会大肠癌专委会青年副主委
浙江省数理医学学会结直肠疾病专委青年副主委
浙江省中西医结合学会肛肠病专业委员会委员
浙江省医师协会肛肠科医师分会青委会委员
中国研究型医院学会肿瘤外科专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会NOSES委员
中国医师协会肛肠分会青年委员
中国医促会肿瘤外科专委会委员
中国医师协会外科医师分会GIST青年委员
浙江省肿瘤医院“1022”人才培养对象。
2016年大中华学院结直肠比赛 实力达人奖
2017年江浙大区“刀客秀”比赛第一名
胃肠间质瘤（GIST）是近年来随着免疫组化、分子研究进展、电镜技术改进提出的一种新的病理学概念，是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，属于消化道间叶肿瘤。分子层面由突变的酪氨酸激酶受体C-kit基因或血小板源性生长因子受体基因驱动，少数病例涉及其他分子改变，包括SDHx、BRAF、NF1、K/NRAS、PIK3CA 等基因突变。
外科治疗的争议和焦点
目前，外科手术仍是局限性或潜在可切除GIST的唯一治愈方法。GIST 手术治疗基本原则包括通过外科手术完整切除肿瘤，保证切缘组织学阴性，不推荐常规淋巴结清扫，术中避免肿瘤破裂和注意保护肿瘤假性包膜完整。以下就外科治疗中争议较大的5大问题展开介绍。
一、内镜下GIST切除的可行性
多数GIST起源于固有肌层，瘤体与周围肌层组织界限不清晰，内镜下不易根治性切除，且存在瘤体破损后肿瘤细胞进入腹腔播散的风险。NCCN和ESMO指南一直没有内镜治疗GIST的相关表述；《亚洲GIST诊疗专家共识》也没有内镜治疗的内容。总体来讲，目前尚没有良好设计的前瞻性临床研究数据可资借鉴。因此，《中国GIST诊断与治疗专家共识》目前也不推荐在GIST中常规开展内镜治疗，只是比较谨慎地提及，在选择内镜切除时应该严格掌握适应证且须规范操作。在技术与规范面前，我们期待国内学者能以严谨的态度来设计一项前瞻性研究，拿出令人信服的数据，来进一步规范GIST的内镜治疗。
二、GIST术前治疗后手术时机的选择
伊马替尼（IM）术前治疗进展期GIST 的主要目的在于：（1）减小肿瘤体积，缩小手术范围，最大程度地避免不必要的联合器官切除，保留重要器官的结构和功能，提高患者术后生存质量。（2）对瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者，可减少医源性播散风险。（3）作为体内药物敏感性的依据，指导术后治疗。然而，针对IM术前治疗的时限，或手术时机选择，目前还存在一定争议，也是当前讨论的热点。基于目前的研究结果，有研究者指出，术前IM治疗，应等待药物反应最大后，再进行手术治疗，可提高肿瘤R0切除率，缩小手术切除范围，避免重要脏器毁损。国内外的各大指南也均推荐术前IM需达到最佳反应后行手术治疗，时间一般为6~12个月。然而临床实践中，有研究者提出，往往很难把握肿瘤药物反应最大化时机，一旦肿瘤明显退缩达到预期可切除标准就应尽快手术。对于局限性GIST，手术是实现疾病完全缓解最直接、迅速、彻底的手段，靶向治疗只能处于辅助地位。盲目追求术前治疗效果最大化，可能并不能带来更多的远期生存获益，反而有可能增加更多的不确定因素和风险。
三、特殊部位的GIST外科治疗策略
对于特殊部位的GIST，外科手术应尽量减少对周围重要脏器功能的毁损。
1. 食管胃结合部的GIST（EGJ-GIST）
EGJ-GIST 应充分考虑肿瘤大小、位置和生长方式等，尽量行楔形切除或切开胃壁经胃腔切除以保留贲门功能，避免行近端胃切除；肿瘤较大无法行肿瘤局部或胃楔形切除且预计残胃容量≥50%的患者，可以考虑行近端胃切除。
2. 十二指肠GIST
十二指肠是腹部器官毗邻解剖关系最为复杂的空腔器官，应尽量保护Vater壶腹和胰腺功能并行符合生理的消化道重建。从保护器官功能的角度，争取行局部手术切除肿瘤，在保证肿瘤完整切除的基础上，尽量减少实施胰十二指肠切除术等扩大手术。
3. 低位直肠GIST
《胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2018 版）》中认为，直肠GIST手术时应掌握如下原则：（1）完整切除肿瘤，保证手术切缘组织学阴性，包括标本的环周切缘。（2）不推荐常规淋巴结清扫，因此，无须从肠系膜下动脉根部进行结扎，结扎直肠上动脉即可。（3）直肠GIST 很少大范围浸润直肠，在完整切除前提下，推荐行保留直肠的局部切除手术；否则，建议先行IM 治疗。（4）若切除肿瘤标本镜下切缘有肿瘤残留，没有证据表明再次手术可能有生存获益，一般不主张再次补充手术，建议术后行分子靶向药物治疗。若基线评估需要行联合多器官切除或接受腹会阴联合切除（APR）者，强烈推荐行术前靶向药物治疗。除非在经过IM 治疗后肿瘤仍然侵及“肛门括约肌复合体（包括肛提肌、耻骨直肠肌、外括约肌、 内括约肌）”。
四、腹腔镜GIST手术的可行性
近年来，腹腔镜手术治疗GIST 应用越来越广泛。一项纳入19个研究1060例GIST患者的Meta分析显示，开放手术和腹腔镜手术长期结局无差异，但腹腔镜手术具有更少出血、更低并发症及更短术后住院日的优势。因此，NCCN指南推荐某些特殊部位GIST可选择腹腔镜切除，但必须遵循GIST外科手术切除原则。2017版CSCO专家共识认为：对于适宜部位、合适大小的GIST，在有经验的单位可行腹腔镜手术；直径<5 cm、位于恰当部位如胃大弯、胃体前壁、胃底的GIST，则可以考虑微创手术；小肠GIST，微创手术的意义在于暴露及定位肿瘤；上段直肠的<2 cm的GIST，可考虑微创手术。若肿瘤较大，需要腹部较大切口才能把肿瘤取出者，不建议行微创手术治疗。2018版ESMO指南同样建议，对于肿瘤较大、术中肿瘤破裂风险较高的患者，不推荐微创手术治疗。正如叶颖江所言“微创是目的，而不是手段。对适宜的患者谨慎地开展微创手术，才是治疗的精益求精”。
五、复发转移的GIST外科治疗地位
近年来，靶向治疗是晚期GIST主要治疗手段。COMIVA研究显示，对复发转移性GIST患者，手术加术后伊马替尼治疗的无复发生存时间较单纯伊马替尼治疗显著延长，提示靶向治疗联合手术的疗效优于单纯靶向治疗者。手术的总体原则，为控制风险，尽可能完成较满意的减瘤手术，尤其是完整切除TKI抵抗病灶，并在不增加风险的前提下尽可能多地切除对TKI治疗有反应的病灶；尽量保留器官功能，尽可能保证患者术后生活质量。
外科治疗的痛点和难点
尽管手术治疗在GIST的管理中具有重要地位，但仍存在手术无法解决的痛点。比如＞20%的患者在初诊时已经发生转移，无法行根治性手术；另外，即使经过根治性手术，高危GIST的局部复发率仍高达40%~50%，术后伊马替尼靶向治疗可以降低这部分患者的复发风险；对于复发转移的患者，单纯外科手术的效果更是差强人意，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼作为复发转移性GIST的标准一、二、三线药物，多线复发后效果不尽人意，且随着用药时间的延长，大部分患者终将发生耐药，迫切需要新药的研发和问世。
靶向治疗进展不断，四线新标准呼之欲出
近年来，GIST靶向新药的研究不断，其中值得一提的进展当属Ripretinib（DCC-2618）的INVICTUS研究。Ripretinib为新型开关调控酪氨酸激酶抑制剂，能通过双重作用抑制开关口袋和活化环，强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变。2019年9月ESMO公布的Ⅲ期INVICTUS研究中，对于既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，Ripretinib相比安慰剂可以显著改善4线及以上患者的无进展生存（PFS； 6.3个月 vs 1.0 个月，HR=0.15，P<0.0001） 及总生存（OS；15.1个月 vs 6.6个月，HR=0.36，P=0.0004）。基于此，FDA已正式受理Ripretinib的新药上市申请，并作为肿瘤实时审评试点项目（RTOR）进行优先审批。而2019年10月CTOS公布的Ⅰ期FIH研究，Ripretinib用于伊马替尼耐药的二线GIST患者客观缓解率（ORR）为19.4%，中位PFS为46.4周，目前正在全球开展在GIST患者二线治疗中比较Ripretinib和舒尼替尼的Ⅲ期INTRIGUE研究。
总结
综上所述，外科手术在GIST的全程管理中具有重要地位，也是局限性或潜在可切除GIST的唯一治愈方法。然而，外科治疗仍有其局限性，对于晚期GSIT患者的治疗，靶向治疗的作用不可忽视。新型靶向药物的研发不断为晚期患者延续生的希望，期待Ripretinib能尽快在中国上市，为众多晚期GIST患者带来切实获益。
ZMCN20200312002
Expire Date 2021/03/12
1. Margaret von Mehren, et al. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th Line Therapy In Patients with AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS(GIST) Who Have Received Treatment with Prior Anticancer Therapies (NCT03353753)2019 ESMO #lba87
2. Ping Chi, et al. Updated results of phase 1 study of ripretinib (DCC-2618), a broad-spectrum KIT and PDGFRA inhibitor, in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) by line of therapy (NCT02571036)，AACR-NCI-EORTC，2019, Abstract C077
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