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“GIST 新时空”专栏 | 胃肠道间质瘤(GIST)后线治疗研究进展和新的选择

2020年03月12日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

胃肠道间质瘤(GIST)是特定基因组突变引起的消化道的间叶细胞肿瘤,发病率约为每年1~1.5/10万,属于少见的肿瘤,但是发病率逐年升高,且有年轻化的趋势。GIST在生物学行为和临床表现上可以为良性、交界性或恶性,免疫组化检测通常为CD117、CD34和DOG1 表达阳性,大多数病例具有c-KIT或PDGFRA基因活化突变,少数病例涉及其他分子改变,包括 SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS 及 PIK3CA 等基因突变等。GIST对于放、化疗均不敏感,外科手术切除是首选的治疗方法。对于不可切除、转移或复发的GIST,国内、外临床实践指南及专家共识都一致极推荐采用分子靶向药物——酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),包括伊马替尼、舒尼替尼以及瑞戈非尼分别作为一线、二线和三线标准治疗,可以改善生存质量和延长生存时间,取得了长足的进步。但是,对于三线治疗失败后的GIST,尚无安全有效的后线治疗药物或方案。

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秦叔逵 教授

文职一级,解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任,《临床肿瘤学杂志》主编,主任医师,南京大学、南京中医药大学和南京医科大学教授,博士研究生导师。长期从事肿瘤内科临床和科研工作,擅长消化系统肿瘤(特别是肝胆癌)的诊断治疗和研究,系中央军委保健会诊专家。


担任国际肿瘤免疫学会(SITC)、亚洲临床肿瘤学会(ACOS)和亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)常务理事,中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长,北京CSCO基金会副监事长,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委和胃肠间质瘤专委会副主委,全军医学科技委员会理事和肿瘤专科学会副主委;国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会和国家卫健委肿瘤规范化诊疗专家委员会成员,江苏省抗癌协会候任理事长等。


多年来,在国内外核心期刊上发表论文共700多篇,其中SCI论文170多篇,包括Lancet、JAMA、Science和JCO等著名杂志,主编和参编学术专著85部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项,省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项。享受国务院特殊津贴和军队一等技术津贴。


GIST的后线治疗与研究


1. 手术治疗

对于伊马替尼治疗后发生疾病局限进展的患者,是否可以采用手术治疗,临床上仍然存在争议。有些学者认为对于TKIs治疗的晚期转移或复发GIST患者,适时手术切除可以减轻患者的肿瘤负荷、预防/阻止继发突变,能够延长无进展生存(PFS),然而此前开展的两项随机对照的临床研究(NCT00956072研究和CTR-TRC-000000344研究)均因患者入组困难而提前终止,没有获得结果。因此,该观点尚缺乏强有力的循证医学证据支持。虽然已有多项回顾性研究提示采用手术切除联合TKIs治疗,可以改善患者的预后,但是都存在样本量较少而证据不足的问题。新近有一项荟萃分析结果表明,采用TKIs治疗后再进行手术切除,可能显著改善GIST患者的预后,为联合治疗方案提供了一定的依据。 

2. 药物治疗

1)二线治疗

采用伊马替尼一线治疗晚期GIST是一种有效的治疗方法,但是常发生耐药进展,且逐年递增,最常见原因是继发性基因突变,如C-Kit外显子13突变等。对于此类患者,目前主张采用舒尼替尼二线治疗。Ⅲ期临床研究结果表明:舒尼替尼二线治疗后的中位PFS(mPFS)达到27.3周,但是不良事件(AE)发生率高达83%,其中严重不良事件(SAE)发生率为20%,分别有11%和9%的患者因此需要减量和/或停止治疗。由此,对于伊马替尼一线治疗后进展的GIST患者,往往难以从其二线治疗中长期获益,还会再次进展。

2)三线治疗

对于GIST二线治疗后进展的患者,当前可以采用瑞戈非尼治疗。研究表明,瑞戈非尼三线治疗的mPFS为4.8个月,但是AE发生率更高,达到98%,其中SAE的发生率为61%,72%的患者因此药物减量,甚至停药。在我国,由于2017年底瑞戈非尼才获得国家药监局批准,上市时间以及纳入医疗保险较晚,还没有得到普及使用,因此缺乏中国患者的相关研究及其大数据,在真实世界里的有效性与安全性有待于进一步验证。

3)四线及以上治疗

伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗可以明显改善晚期GIST的生存状况,可许多患者还是会不可避免地发生耐药进展。在舒尼替尼二线治疗的适应证获得批准10年后,GIST的三线治疗才获得突破;而自2017年瑞戈非尼获批适应证上市以来,有条件接受系统、规范地三线治疗后,发生进展的患者人数较少。虽然此类患者的人数不多,但是一般情况可能尚好,求生愿望强烈,临床需求非常迫切,可是缺乏有效的治疗手段,如果仅仅给予支持对症治疗后,生存时间仅有6个月左右,亟需新的有效的治疗药物,为此业界和患者均翘首以待。

在2019年9月召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布了一项针对GIST四线及以上治疗患者的前瞻性、随机、对照、国际多中心的Ⅲ期临床研究(INVICTUS研究)数据。该研究结果表明:与安慰剂对照组相比,采用全新一代的TKI药物瑞普替尼(Ripretinib),使得经过多线治疗的GIST患者的疾病进展风险显著降低了85%,死亡风险降低了64%;而3/4级AE的发生率较低,分别是49%和44%,仅有8.2%的患者因为治疗期间的不良事件(TEAE)而终止治疗,因此引起与会代表广泛关注和高度评价,也是该领域的闪光亮点。瑞普替尼是一种新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂,能够强效抑制广泛的c-KIT和PDGFRA不同突变形式,包括继发性耐药突变和原发难治性突变, 有望成为GIST后线治疗的优选药物。

GIST后线治疗的难点与期盼

综上所述,对于GIST的后线治疗,临床上存在着未被满足的迫切需求,但是在现实中往往存在一些问题或困难,比如:

第一,对于现有TKIs治疗失败的后线治疗患者,已有多项研究显示,常常是多个基因发生了继发性突变。治疗前应该检测基因突变,包括KIT、PDGFRA、SDHx、BRAF、NF1、KRAS、NRAS和PIK3CA;还有基因重排FGFR1和NTRK3等。基层医院可能缺乏进行分子检测的充分条件,比如没有基因检测设备或能力、无法获取合格的组织标本以及多处复发明显增加检测费用等,而无法明确继发突变的类型,这样就可能为选择有效的后续治疗带来了极大的困扰和盲目性。因此,要求新的TKI药物应该尽可能地覆盖多种基因突变的类型,达到广谱。

第二,现有的二、三线治疗药物的不良反应发生率较高,频繁导致药物减量和/或停止应用,往往影响了治疗的顺利进行及治疗效果,因此研发高效而低毒的药物,对于进一步有效治疗至关重要。

可喜的是像瑞普替尼这样通过抑制开关口袋和活化环的双重作用机制,针对多种已知的C-kit及PDGFRα突变而设计的TKIs新药,上述国际多中心临床研究已经取得了良好的有效性和安全性,特别是作为后线治疗药物,疗效突出,满足了上述的要求,给临床上带来了新的希望。就在2020年2月,美国FDA正式受理了瑞普替尼的新药上市申请,并且特批作为肿瘤实时审评试点项目(RTOR)进行优先审批。因此,期盼该药能够及早地在国际以及国内获批上市,在不远的将来造福更多的GIST患者,同时也为其他肿瘤治疗药物的创新研发提供重要的借鉴。

参考文献

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10.  Detectionof KIT Mutants in Circulating Tumor DNA and Their Association With Ponatinib Antitumor Activityin Patient With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. ASCO poster 2015.


ZMCN20200311006

Expire Date 2021/03/11

责任编辑:Jelly
排版编辑:GQ

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