在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上，ARCHER 1050研究延长随访后的最新总生存（OS）数据重磅公布，第二代EGFR TKI达可替尼为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗带来34.1个月的OS获益，比对照组延长了7.1个月（双侧检验P=0.0155）；同时在亚洲患者中，中位OS高达37.7个月,比对照组延长了8.6个月（双侧检验P=0.0457）。【肿瘤资讯】特别邀请到江苏省肿瘤医院的史美祺教授，对ARCHER 1050研究更新的OS结果进行解读，并分享达可替尼临床用药经验。
达可替尼带来更长的OS获益，是更适合亚洲人群的EGFR TKI
史美祺教授：第二代EGFR TKI达可替尼是一个泛HER家族的靶向药物，可选择性、不可逆性地与HER1、HER2和HER4受体靶点结合，提供长效抑制作用。全球多中心的Ⅲ期、随机、开放性ARCHER 1050研究头对头比较了达可替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性，先前的研究结果显示，达可替尼相比吉非替尼，带来了PFS和OS的双重获益，达可替尼组的中位PFS达到14.7个月，显著优于吉非替尼组的9.2个月（P＜0.0001），同时在中国人群中，达可替尼组的中位PFS更是高达18.4个月（研究者评估）。基于ARCHER1050研究结果，达可替尼在全球和中国先后上市，并于2019年5月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
经过47.9个月的随访后，ARCHER1050研究更新的结果表明，达可替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，较第一代的吉非替尼延长了7.1个月，中位OS达到了34.1个月。
在亚洲患者人群中，达可替尼的疗效比全球数据更好一些，其中位OS为37.7个月对比29.1个月，足足比对照组吉非替尼延长了8.6个月（双侧检验P=0.0457）。此外，在19del和21 L858R突变患者亚组中，达可替尼也带了OS获益。19del突变患者中位OS达可替尼组为36.7个月，而吉非替尼组为30.8个月，差值为5.9个月，显示了在19del突变组中，达可替尼优于吉非替尼。而在21 L858R突变的患者中，达可替尼组的中位OS为32.5个月，吉非替尼组为23.2个月，差值达9.3个月，具有显著的统计学差异（双侧检验P=0.0203），亦显示了在21 L858R突变中，达可替尼比吉非替尼有更好的生存获益。因而无论是从全球数据，还是亚洲数据，无论是亚组中的19del突变还是21 L858R突变都明确地告诉我们，第二代TKI达可替尼较第一代的吉非替尼均有更好的疗效获益。
同时在ARCHER 1050临床研究中，如果患者因为毒副反应需要调整剂量，并没有因为剂量下调而使达可替尼疗效降低，可见，降低剂量是控制药物毒性最有效的方法，达可替尼减量不减效。
EGFR TKI“三代同堂”，达可替尼序贯奥希替尼或可带来更好的OS获益
史美祺教授：目前国内针对EGFR通路上的靶向药物，呈现了“三代同堂”的局面。在临床中，一方面要关注患者的治疗效果，另一方面也要关注患者治疗的全程管理，对于患者而言，总生存期达到最长才是对患者最有治疗意义的方案选择。
纵观第一代、二代、三代靶向药物，如果单纯从数据上看，第二代要比第一代有更好的疗效获益，因为在ARCHER 1050研究中，就中国人群而言，达可替尼组的中位PFS达到了18.4个月（研究者评估）；而就总体人群而言，达可替尼组的中位PFS达到16.6个月（研究者评估），而对照组吉非替尼组为11个月。从PFS角度，第二代的达可替尼明显优于第一代吉非替尼。
而在FLAURA研究中，我们看到第三代的奥希替尼相比第一代的吉非替尼/厄洛替尼，其中位PFS达到了18.9个月，有非常好的改善；但从FLAURA研究的亚组数据与整体人群没有呈现出一致的趋势[2]，首先，奥希替尼在亚裔人群中的PFS疗效并没有那么明显的突出，更重要的是在亚裔人群中未看到更长的OS获益，即在中位OS上，第三代奥希替尼与第一代吉非替尼/厄洛替尼基本相当，奥希替尼没有明显地优于第一代药物（HR=1.00）。其次，在21外显子L858R突变亚组，奥希替尼同样也没有明显地优于第一代药物（HR=1.00）。
而在耐药的后续治疗中，我们也有一些疑惑。在使用第一代和第二代EGFR TKI耐药后，有大约60%比例的患者会出现T790M突变[3-10]，在患者出现T790M突变时使用第三代药物后，患者会有一个更好的后续管理。但如果一线就使用上第三代药物，当其出现疾病进展或者耐药后，由于复杂的耐药机制，并没有像第一代、二代耐药以后有集中的靶点耐药，因此后续治疗则主要靠化疗来改善患者的生存。基于这样一个耐药机制的特点，如果我们采取第一代或者第二代耐药后再序贯到第三代药物的治疗模式，从理论上讲很可能会给患者带来更好的生存获益。
基于ARCHER 1050研究进行时，由于第三代药物的可及性差，达可替尼组仅有9.7%患者序贯到第三代药物，且当时的第三代药物除了奥希替尼外还有几种在研药物。如果能做好精细化管理，在第一代或者第二代耐药后，如果有一半以上的患者能够使用上第三代靶向药物，或许能够取得比37.7个月更长的OS获益。如果仅从疗效上进行探索，或者对于亚裔人群，尤其是中国患者而言，很可能先用第一代或者第二代药物，再序贯第三代药物会有更好的获益机会。
当然，在临床治疗过程中，不能简单地仅仅盯着疗效看，安全性问题、经济学问题等都是需要我们关注的。第二代药物较第一代和第三代药物毒性会更高一点。不过对于毒副反应的管理是可以得到克服的，比如在患者使用过程中做好安全维护和发生毒性反应时指导就可以解决，必要的时候，还可通过调整剂量来降低毒性反应，这样就可以保证在使用第二代药物时患者有更好的安全性，以便更好地耐受这个药物。
另外，经济学因素是一个非常重要的问题，也是影响患者用药选择的重要因素。就目前来看，第一代TKI药物通过医保降价，价格已经非常低廉，其对患者的经济影响非常小。而第二代TKI药物达可替尼目前尚未进入医保，因而患者个人承担的费用相对较高。相信随着国家医保政策的推进，达可替尼也会顺应中国社会现状进入医保，为更多的EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者带来更多的治疗选择。综上所述，我相信只有做好全程管理和整体布局，才能够为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者制定最佳的治疗选择，为患者带来更好的获益。
达可替尼临床用药经验分享
史美祺教授：达可替尼自2019年5月在中国上市，根据目前的情况，由于达可替尼尚未进入医保，因此可能会影响我给患者选择达可替尼。当然达可替尼也在积极通过慈善赠药等方式尽量减少患者在药物使用上的经济负担。我个人在临床使用达可替尼时，会和患者做充分的沟通，因为从研究数据上看，21外显子L858R突变的患者中，使用达可替尼的疗效优势更高于吉非替尼。在临床上治疗21外显子L858R突变患者时，第一代TKI、第二代的阿法替尼以及第三代的奥希替尼，其治疗效果都是相对较差的，甚至不如先进行化疗后用靶向药物有更好的OS改善，因而对于21外显子L858R突变的这类患者，如果患者在经济上能够接受使用达可替尼时，我会相对更多地进行推荐。
而另有一部分患者，在使用第一代或者第三代TKI药物耐药以后，又不想进行化疗或其他治疗，包括免疫治疗等抗癌治疗时，有时也会回头再尝试使用第二代的EGFR TKI药物。为什么会这样选择呢？因为在作用机制上，我们看到第二代TKI药物达可替尼是一个泛HER家族的靶向药物，除了对HER1有抑制作用外，还对HER2、HER4也有一定的抑制作用，抑制的靶点更加广泛[1]，因而在使用第一代甚至第三代TKI耐药后，有一小部分患者也会尝试使用第二代TKI药物。
在EGFR TKI药物使用过程中，特别是使用第二代药物时，医生最大的困惑有时候可能还是药物的安全性问题。在药物毒性反应上，达可替尼、阿法替尼等第二代TKI药物相对第一代和第三代药物而言，有更多的皮肤毒性、腹泻、甲沟炎、皮肤瘙痒等毒副反应。但各EGFR TKI的安全谱不同。第一代TKI≥3级肝毒性和间质性肺病的发生率更高[2,11]；而奥希替尼的QTc间期延长和慢性心衰的发生率相对更高[11]。
经过多年来对第二代TKI药物的使用，临床医生也积累了相对较多的应对经验，同时国家也公布了针对TKI靶向药物毒副反应管理的专家共识和指南，如果临床医生严格按照这些共识和指南进行操作，将会更好地促进患者安全使用第二代TKI药物。
针对达可替尼的毒副反应进行对症处理，并根据毒副反应分级及时调整剂量，可以很好地减轻患者毒副反应的发生和发展。而患者及家属有时也会产生疑惑，那便是减量后疗效是否会受到影响？从ARCHER 1050研究中，我们看到达可替尼在减量后OS并未受到影响，甚至比不减量组数据还更好。这类患者通过剂量下调，还可以降低治疗费用，得到双重获益。以上便是我个人在临床使用达可替尼的一些体会。
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[1]. Gonzales AJ, et al. Mol Cancer Ther. 2008;7(7):1880-1889.
[2]. Soria JC, et al. N Engl J Med.2018;378(2):113-125.
[3]. Yu HA, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240–2247
[4]. Oxnard GR, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1616–1622.
[5]. Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;82:294-298.
[6]. Arcila ME, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1169–1180.
[7]. Kuiper JL, et al. Lung Cancer. 2014;85:19–24.
[8]. Li W, et al. Lung Cancer. 2014;84:295-300.
[9]. Yang JC, et al. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296.
[10]. Jänne PA, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1433-41.
[11]. Takeda M, et al. Lung Cancer. 2015 Apr;88(1):74-9
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