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陆舜教授：单一治疗模式无法覆盖所有EGFR敏感突变NSCLC患者，二代测序将为细化治疗提供理论依据

2020年02月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR TKI已经成为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，无论是第一代、第二代还是第三代TKI均已获批一线治疗适应证，在众多药物之中，如何进行选择以期让患者有更多获益是非常值得探索的内容。近期【肿瘤资讯】有幸采访到上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授，陆教授结合2019年EGFR敏感突变晚期NSCLC领域的研究进展，认为未来需要根据不同EGFR突变类型，选择适当的TKI治疗或TKI联合治疗，同时二代测序的应用将为进一步细化治疗提供理论依据。

陆舜

主任医师、博士生导师、教授

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编
The Oncologist杂志编委
国务院特殊津贴获得者
国家重点项目首席专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
希斯科基金会副理事长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员
中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
上海市医学会肿瘤学会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长
上海市医学会理事
上海市抗癌协会理事
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人

21外显子L858R突变患者采用第二代药物达可替尼治疗具有独到优势

陆舜教授：在2019年ESMO Asia大会上，ARCHER 1050研究更新的OS数据显示^[1]，达可替尼组的中位OS达到34.1个月，较对照组吉非替尼组延长7.1个月，差异具有统计学意义（双侧检验P=0.0155）。ARCHER 1050研究是首次在第二代TKI和第一代TKI头对头比较中得出总生存的差异的。在亚组分析中，亚洲人群中达可替尼组的中位OS达到37.7个月，较对照组的29.1个月延长了8.6个月（双侧检验P=0.0457），同样具有显著的差异。

除了OS的获益，达可替尼同样带来了PFS的获益，先前ARCHER 1050研究报道的PFS数据显示，达可替尼组中位PFS为14.7个月，较对照组的9.2个月有显著延长（P＜0.0001）^[2]，其中中国亚组患者，研究者评估的中位PFS，达可替尼组更是达到18.4个月^[3]。因此ARCHER 1050研究无论是OS还是PFS结果，一致性地显示达可替尼优于第一代TKI吉非替尼。基于ARCHER 1050研究结果，美国和中国几乎同时批准达可替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，更为重要的是，ARCHER 1050研究中大部分患者来自中国大陆（中国患者数占到51.5%）^[2]，因此比较真实地反应了达可替尼在中国患者中的疗效。

除ARCHER 1050研究外，FLAURA研究比较了第三代TKI与第一代TKI的疗效，结果显示奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼能够显著延长患者的OS。FLAURA研究和ARCHER 1050研究的OS结果都达到了显著性差异，提示总生存的获益。但FLAURA研究中21号外显子L858R突变患者的OS HR值接近1^[4]，而达可替尼治疗21外显子L858R突变患者的OS获益则更明显（中位OS：32.5个月 vs 23.2个月，HR=0.665，双侧检验P=0.0203）^[1],从此角度，我个人认为，第二代的达可替尼对于21外显子L858R突变患者可能确实存在独到的优势。

国内EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的选择需综合多因素进行考虑

陆舜教授：目前第一代、二代、三代TKI均在国内取得一线治疗的适应证，因此在治疗上存在“1+3”、“2+3”、“3+X”等治疗模式，同样在一线治疗上还有TKI的联合治疗。当前的研究数据显示，第二代的达可替尼和第三代的奥希替尼均取得了比第一代TKI更好的疗效数据，有更长的OS获益，因此我相信随着第二代和第三代TKI进入国家医保，绝大部分患者的标准治疗将不再是第一代TKI。我个人认为，未来如何选择一线治疗药物需要考虑患者的EGFR突变类型，即区别对待21外显子L858R突变和19外显子缺失突变，此外还需要考虑联合治疗，如TKI联合化疗，TKI联合抗肿瘤血管生成治疗等。总体而言，未来一段时间内，国内EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的选择，需要基于治疗费用、OS获益以及治疗毒副反应等进行综合考虑。

EGFR敏感突变晚期NSCLC未来治疗发展趋势

陆舜教授：当前肺癌的精准医疗已不再只是基于PCR平台检测单一的EGFR热点突变，因为EGFR有多个不同的突变位点，而且还可伴随其它基因的改变，不同情况其治疗结果并不一致。目前ctDNA的动态检测可提供非常好的信息，1～２个月内肿瘤ctDNA清除的患者，可能在单药治疗中即可获益，否则可能需要联合治疗。最近有文献显示，EGFR敏感突变NSCLC如同时伴有TP53与RB基因突变，则较单纯EGFR突变肿瘤转变成小细胞肺癌的概率增高22倍，基于上述原因，美国学者提出要重新定义一类EGFR突变患者。未来在治疗上，部分患者采用单药治疗能够解决问题，而另外一部分患者则需要联合治疗，检测平台逐步向二代测序检测平台过度是为了了解更多此类疾病的生物学改变，为治疗选择提供更多的理论基础。

但不论如何，EGFR敏感突变患者的治疗基石仍然是EGFR TKI，因此EGFR TKI的药物研发仍需继续，最佳给药顺序与治疗模式仍需继续探索。我个人认为未来EGFR敏感突变患者的治疗不可能是单一模式，因为没有一种模式可以涵盖所有患者，不同患者需要不同的治疗模式。

参考文献

1.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

2.Wu YL,Cheng Y,Zhou XD,et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(11):1454-1466.

3.Zhou Q,et al.Dacomitinib vs gefitinib forfirst-line（1L）treatment of advanced EGFR+ non-small-cell-lung-cancer（NSCLC）in Chinese patients（ARCHER 1050）[EB/OL].CSCO 2017.

4.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

责任编辑：Zack

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