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【2016 SGO】靶向时代：同源重组缺陷（HRD）将改变卵巢癌治疗？

2016年04月12日

来源：肿瘤资讯

正常细胞存在HR修复及PARP修复等多种通路修复基因损伤，维持细胞功能及生存。HRD包括胚系突变（生殖细胞）、体细胞突变及表观遗传学改变。目前研究发现同源重组是由多种分子参与的精确调控过程，包括ATM, BRCA1/2, CHEK2, BARD1, BRIP1,Mre11, RAD50, NBS1, RAD51C, RAD51D及 PALB2。癌症和肿瘤基因图谱(TCGA)研究发现超过50%高级别浆液性卵巢癌存在HRD。其中包括BRCA1/2胚系突变（15%），BRCA1/2体细胞突变（6%），表观遗传改变的BRCA1启动子甲基化（11%），EMSY扩增 (8%)，PTEN突变 (7%)，RAD51C甲基化 (3%)，ATM或ATR 突变(2%) 及其他HRD基因突变 (5%)。

NCCN指南推荐对所有上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行遗传咨询和检测（不考虑家族史、种族和病理类型）。

HRD与卵巢癌治疗的药物敏感性及预后相关。

Kelly L. Bolton等的一项26项观察性研究的汇总分析发现，2,666名非BRCA突变者的5年生存率为36%，909名BRCA1突变者和304名BRCA2突变者的5年生存率分别为44%和52%。Adams等一项回顾性研究发现携带BRCA突变患者对比未突变患者的脂质体阿霉素治疗有效率分别为56.5%和19.5%， p=0.004，中位OS BRCA突变患者对比未突变患者分别为 89.1 周和48.3周p=0.002。Pennington等研究发现胚系或体细胞同源重组突变可预测铂类药物的化疗敏感性(P =0.0002)，总生存优势 (P =0.0006)，在胚系突变组总生存期为66个月，体细胞突变组为59个月，而无同源重组突变组为41个月，提示同源重组缺陷可用于预测卵巢癌患者的预后及指导治疗方案。目前相关临床研究正在进行，研究PARP抑制剂治疗HRD卵巢癌患者的有效性和安全性。

目前HRD评价系统有三种，包括

➢ 基因组杂合性缺失（Loss of heterozygosis, LOH）

➢ 端粒等位基因失衡（Telomeric-allelic imbalance, TAI）

➢ 大片段转移（Large-scale state transitions, LST）

三个维度判断BRCA1/2缺陷的界值分别为LOH ≥8、TAI ≥10及 LST ≥18。HRD评分（三者之和）≥42被视为同源重组缺陷，比单个维度能更好的预测HRD和浆液性卵巢癌铂类治疗结局。

多项临床研究结果显示，HRD评分联合BRCA1/2突变情况可以预测铂类药物和PARP抑制剂的治疗反应。目前，研究PARP抑制剂治疗HRD卵巢癌患者的有效性和安全性的相关临床研究正在进行。

责任编辑：king