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【2019 SABCS】 ATEMPT研究: T-DM1有望在部分Ⅰ期HER2+乳腺癌患者中成为TH方案的替代选择

2019年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月10-14日，全球最富盛名的乳腺癌会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于美国盛大召开。如同往常，在本次大会上，多项乳腺癌领域的重磅研究发布。其中，来自哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的Sara M Tolaney教授，口头报道了Ⅱ期研究TBCRC 033的研究结果，在Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者中探索T-DM1单药作为辅助治疗药物的效果，引发了大家的广泛关注和热议。

ABS GS1-05. TBCRC 033研究：随机Ⅱ期研究评估T-DM1 vs 紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）用于Ⅰ期HER2阳性乳腺癌辅助治疗（ATEMPT研究）

图1. Sara M Tolaney教授现场口头汇报

背景

许多HER2阳性的I期乳腺癌患者会有较高复发风险，因此辅助治疗非常有必要。既往APT研究证实，紫杉类联合曲妥珠单抗（TH方案）用于淋巴结阴性HER2阳性小肿瘤（肿瘤直径≤3cm）辅助治疗，可以取得很好的预后，7年无病生存期率（DFS率）达到93%。T-DM1在HER2+转移性乳腺癌以及新辅助靶向抗HER2治疗后non-pCR的患者中，均观察到较好的疗效，且比曲妥珠单抗联合化疗的毒性更低。ATEMPT 研究旨在评估T-DM1治疗对比TH方案，用于Ⅰ期HER2阳性乳腺癌辅助治疗是否也可以取得临床可接受的无病生存期（DFS），且可以取得有临床意义的毒性降低。

方法

ATEMPT研究是一项研究者发起的随机多中心、Ⅱ期辅助治疗研究，对比了T-DM1和TH方案。研究入组了I期、经中心实验室确认的HER2阳性（IHC 3 +和/或 FISH > 2.0）乳腺癌患者。入组患者随机3:1分配接受T-DM1或TH方案治疗，具体用法分别为T-DM1 3.6 mg/kg IV，q3w，共17个周期或T 80 mg/m² IV，联合H qw x 12w （4 mg/kg首剂 →2 mg/kg），序贯H x 39w （6 mg/kg，q3w）。共497例患者参与随机，T-DM1组为383例，TH组为114例。分层因素包括患者年龄（<55岁 vs ≥55岁），计划放疗（是 vs 否）和计划内分泌治疗（是 vs 否）。

图2. ATEMPT研究设计

共同主要终点包括：①T-DM1组的3年DFS；②对比T-DM1 和TH组临床有意义的毒性发生率。临床有意义的毒性包括：≥3度非血液学毒性，≥2度中枢神经系统毒性和≥4度血液学毒性，粒缺性发热，以及任何需要进行剂量延迟或中断的毒性。DFS事件包括浸润性局部、区域或远处复发，对侧浸润性乳腺癌或任意原因死亡。为了评估DFS，研究设计T-DM1组（n = 375）例有95%的检验效能来区分两组9% vs 5%的3年失败率。分别有375例和125例患者随机分别接受T-DM1和TH方案治疗，研究有81%的效能检测到T-DM1对比TH方案，临床有意义的毒性发生风险下降40%。如果在随访1600人年后，T-DM1组的DFS事件数<39，则认为既定的中期分析时间无效，且T-DM1有继续研究的价值。研究从2013年5月17日开始启动，在美国34个研究中心入组，结束入组的时间为2016年12月13日。本次分期的截止日期为2019年8月26日，中位随访时间为3.1年，1650人年。

结果

基线特征：研究共入组了512例HER2+患者，497例研究方案治疗，其中T-DM1组和TH组分别为383例和114例。基线特征分析显示，T<0.5cm的患者占11%；T≥0.5-1.0cm的患者占32%；T≥1.0-1.5cm和T≥1.5-2.0cm的患者分别占30%和27%。73%的患者为HR+肿瘤。

疗效分析：中位随访3年后，T-DM1组共出现10个DFS事件，3年DFS率为97.7%（95%CI：96.2% ~ 99.3%），达到既定终点。DFS事件分析显示，分别为2个远处复发、2个局部复发、3个对侧乳腺癌、3个非乳腺癌相关死亡。进一步根据HR状态和肿瘤大小进行分析：HR+和HR-患者的3年DFS率分别为97.5%和98.5%；T<1cm和T≥1 cm患者的3年DFS率分别为98.5%和97.1%。T-DM1组的3年无复发生存间期（RFI）达到99.1%。

图3. T-DM1组的DFS分析

图4. T-DM1组的RFI分析

TH方案组DFS事件数为7个，分别为2个远处复发、4个局部复发和1个对侧乳腺癌。TH组3年的DFS率为92.8%（95% CI: 87.8%-98.1%），较APT研究的既往数据略低（3年DFS率98.7%；95%CI: 97.6%-99.8%)。

图5. TH方案的DFS分析

安全性分析：T-DM1组和TH组中，临床有意义的毒性发生率均为46%。两组在≥3度非血液学毒性，≥4度血液学毒性、粒缺性发热、任意需要进行剂量延迟的毒性发生率上相当。T-DM1组≥2度中性粒细胞减少的发生率低于TH组（11% vs 23%）；而T-DM1组的任意需要提前终止治疗的毒性发生率高于TH组（17% vs 6%）。

图6. 临床有意义的毒性

单独分析T-DM1组患者的停药情况，因任意原因停药的患者比例为23.5%，其中因为毒性停药的患者比例为17.0%，9%的患者出现方案规定必须停药的毒性。在停药患者中，66%的患者后续接受了曲妥珠单抗治疗。接受T-DM1治疗，6个月内停药的几率为8.2%，6-12个月停药的几率为10.7%。T-DM1组和TH组的毒性有所不同，两组常见的≥2度不良事件总结显示（图7），≥2度外周神经病变、中性粒细胞减少和输液相关反应，T-DM1组低于TH组；而≥2度血小板减低、ALT升高和胆红素升高发生率，T-DM1组高于TH组。分别在基线、治疗12周、6个月、9个月和12个月进行心脏毒性评估，结果显示，T-DM1组和TH组在有症状的充血性心力衰竭发生率上相似（0.8% vs 0.9%），但在无症状LVEF减低（≥15%）的发生率，TH组更高（两组分别为1.3% vs 6.1%）。

图7. T-DM1组和TH组常见的≥2度不良事件

结论

本研究是第一项在I期HER2阳性乳腺癌患者中评估T-DM1单药作为辅助治疗的研究。结果显示，在整个研究人群中，T-DM1组的复发事件数较少，3年DFS率为97.7%，RFS率为99.1%。鉴于本研究入组人群以HR+/HER2+患者为主，需要进一步延长随访时间。对比TH方案，T-DM1并没有观察到显著性更低的临床有意义的毒性，T-DM1组的安全性和停药患者比例与KATHERINE研究相似，未观察到新的毒性。虽然T-DM1相比于TH方案组，T-DM1组患者提前停药的比例更高，但是临床有意义毒性发生率无显著差异。需要补充的是，两组药的毒性谱有所不同，而本次并没有进行所有有意义的毒性终点评估。在研究过程中定期进行了PRO评估，显示T-DM1组更具优势。鉴于本研究中的事件率较低，在一些选择性的I期HER2+患者中，如患者比较担忧TH方案的毒性，T-DM1可以作为TH方案的替代选择。

参考文献

TBCRC 033: A randomized phase II study of adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) vs paclitaxel (T) in combination with trastuzumab (H) for stage I HER2-positive breast cancer (BC) (ATEMPT). 2019 SABCS, ABS GS 1-05.