2019年12月10-13日，第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国隆重召开。在美国当地时间11日上午，来自复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科的李俊杰教授口头汇报了一项由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展的前瞻性、随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验（CBCSG010临床研究）的结果。CBCSG010研究进一步证实了在蒽环类、紫杉类药物基础上联合卡培他滨，作为三阴性乳腺癌患者围手术期治疗的安全性和有效性。【肿瘤资讯】在圣安东尼奥乳腺癌研讨会现场特别邀请了中国医科大学附属第一医院金锋教授、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科李俊杰教授，一起解读CBCSG010临床研究的数据，并分析其对临床实践的指导意义。
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
中国康复医学会修复重建美容外科分会常务委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员
国家卫健委青创中心青年导师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师
美国麻省总院癌症中心临床专科进修学习
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中华医学会乳腺肿瘤学组青年委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长
JCO中文版青年专家
中华乳腺病杂志中青年编委
金锋教授：三阴性乳腺癌是仅根据免疫组织化学方法检测而粗浅定义的乳腺癌临床表型，但实则有着非常复杂的分子类型和发生发展机制。又因其极易耐药、易进展，预后极差，因此成为治疗难点。全球的研究者都在试图推进三阴性乳腺癌在治疗上取得突破，但是难度非常大。首先，有请中国医学科学院肿瘤医院的马飞教授，为我们介绍一下三阴性乳腺癌的治疗现状、面临的困境以及对未来研究的思考。
马飞教授：三阴性乳腺癌是根据免疫组织化学检测结果做出的病理分型，其特征是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体（HER2）均为阴性。作为乳腺癌的一种亚型，三阴性乳腺癌发病率占全部乳腺癌的15%左右。三阴性乳腺癌具有易侵袭、复发率高且生存期短的临床特征。一旦发生复发转移，三阴性乳腺癌患者的5年生存率极低，不足5%。所以，提高三阴性乳腺癌患者的5年生存率和早期患者的治愈率、降低复发风险，是目前三阴性乳腺癌治疗的重点。
目前，局部手术与全身系统性化疗是三阴性乳腺癌的主要治疗手段，但是,其治疗困局在于，它缺乏激素受体和HER2表达作为明确的治疗靶点、缺乏有效的内分泌治疗药物或者抗HER2治疗的靶向药物。其主要治疗方案仍然依赖于传统化疗；但是，蒽环类和紫杉类为主的传统化疗方案虽然取得一定程度的进步，仍有很多患者不可避免的出现副反应。另外，传统化疗方案虽然能够提高乳腺癌无病生存，但是很多三阴性乳腺癌患者在短期内仍出现疾病进展。因此，为进一步提高疗效，近年来，基于传统化疗方案，国际上有多项研究先后启动，旨在探索不同的化疗联合方案以期降低三阴性乳腺癌的复发率，提高患者的生存率。比如，针对新辅助治疗后未能得到病理完全缓解（pCR）的三阴性乳腺癌患者，尝试通过口服卡培他滨以强化治疗，或者在术后辅助治疗阶段增加化疗方案的联合用药（比如卡培他滨或其他化疗药物），等等。
以卡培他滨为代表的尿嘧啶类似物，主要作用于细胞周期S期, 与蒽环类、紫杉类药物有一定程度的非交叉耐药，安全性好且耐受性佳。传统化疗方案联合卡培他滨用药，不仅能够利用多种机制协同抗肿瘤，还能够有效避免同类或者类似机制药物的毒性叠加作用。所以，从作用机制上来看，卡培他滨可能是临床上相对比较好的联合用药选择，以提高三阴性乳腺癌患者的5年生存率。
目前，卡培他滨的适应证主要是晚期乳腺癌患者，但是全球不同研究中心也在不断探索卡培他滨在新辅助或辅助治疗阶段的应用。既往发表的临床研究中，我们也能看到在蒽环类和紫杉类药物基础上联合卡培他滨的方案在围手术期的可喜疗效。在CREATE-X临床研究中，HER2阴性的乳腺癌患者若在新辅助治疗阶段未能达到病理完全缓解，在术后辅助治疗中，可增加卡培他滨作为强化治疗。该研究结果显示，在辅助治疗阶段联合卡培他滨强化治疗，可显著提高患者5年无疾病生存（DFS）达6.4%，提高5年总体生存（OS）达5.3%。CREATE-X研究的亚组分析显示，三阴性乳腺癌患者的生存获益更明显。
对于未使用新辅助治疗的早期三阴性乳腺癌患者，FINXX研究和US oncology研究的亚组分析结果也显示，三阴性乳腺癌患者在辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗，也能获得显著的远期生存获益。
概而言之，这些研究结果均表明，在新辅助治疗或者辅助治疗阶段，在蒽环类和紫杉类药物基础上联合卡培他滨的强化用药可使三阴性乳腺癌患者获得显著的生存获益。但是，我们目前尚未明确如何有机地结合卡培他滨，如何选择其最佳疗程，特别在中国人群中，卡培他滨在围手术期治疗中的安全性和疗效数据还很有限。
总而言之，不可否认的是，未来在三阴性乳腺癌早期患者的治疗当中，化疗的升阶梯策略（即蒽环类、紫杉类药物基础上联合卡培他滨）是提高三阴性乳腺癌患者生存率、降低复发率的重要手段。
CBCSG010临床研究的设计和背景介绍
金锋教授：CBCSG010临床研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展的一项前瞻性、随机、开放的多中心Ⅲ期临床试验，汇聚全国38家三甲医院的共同努力，历时7年左右的长期随访，终于在2019年SABCS会议上公布了研究结果。CBCSG010临床研究是中国研究者为全球三阴性乳腺癌的治疗作出的巨大贡献。今天上午，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科李俊杰教授汇报了CBCSG010研究的结果，并对国外研究者关于删失数据的分析和讨论做了精彩讲解。接下来，我们请李俊杰教授为我们介绍CBCSG010临床研究的设计和数据解读。
李俊杰教授：首先，很感谢邵志敏教授和团队给我这次机会，在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上汇报CBCSG010临床研究的结果。
CBCSG010研究（NCT01642771）由复旦大学附属肿瘤医院牵头开展，研究纳入接受手术治疗的三阴性乳腺癌患者。在辅助治疗阶段，入组患者被随机分配至两组，研究组（3个疗程多西他赛联合卡培他滨，序贯3个疗程环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨）和对照组（3个疗程多西他赛，序贯3个疗程环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶），比较两种方案作为三阴性乳腺癌患者术后辅助化疗方案的安全性及疗效。CBCSG010研究的主要研究终点是无疾病生存期，次要研究终点包括无复发生存期、无远处转移生存期、总体生存期和安全性。
CBCSG010临床研究的顺利开展 ，可谓综合了天时、地利、人和的多项有利因素。所谓人和，即CBCSG010研究是全国38家临床治疗团队精诚合作的成果。至于天时和地利，则是恰好契合了国际上几个相关临床研究结果的发布时机。在2011年研究设计伊始，正值FINXX研究结果公布，从卡培他滨在三阴性乳腺癌亚组的探索性分析结果中，我们首次看到了卡培他滨对三阴性乳腺癌患者的潜在有效性。这启发了我们在蒽环类和紫杉类药物治疗基础上联合卡培他滨，探索其能否延长患者的生存获益。但在之后的几年中，卡培他滨在乳腺癌的治疗方面并未有进一步的研究成果发布。当时诸多已发表的研究均是针对晚期三阴性乳腺癌患者。直到2016年的SABCS发布了CREATE-X临床试验的结果，显示HER2阴性的乳腺癌患者若在新辅助治疗阶段未能达到病理完全缓解，术后辅助治疗中增加卡培他滨作为强化治疗，可将患者的5年无疾病生存（DFS）和总生存（OS）分别提高了6.4%和5.3%，具有显著性差异。所以，CREATE-X研究的亚组分析显示，接受蒽环、紫杉类新辅助治疗之后没有获得病理完全缓解（pCR）的患者，采用卡培他滨单药辅助治疗，能够显著延长其生存获益。
然而在2018年的SABCS上，GEICAM/CIBOMA研究又告诉我们，如果在三阴性乳腺癌患者的整体人群中不加新辅助筛选过程，就在蒽环、紫杉治疗之后续贯卡培他滨单药维持治疗，并不能改善三阴性乳腺癌患者整体人群的生存获益。
我们通过对三阴性乳腺癌患者整体人群的荟萃分析发现，在蒽环和紫衫类药物的基础上联合使用卡培他滨能够改善预后。因而，接下来的困惑就是，这样的生存改善能否被直接的、头对头的Ⅲ期临床试验所证实呢？卡培他滨的最佳治疗时机是什么？是联合使用，还是续贯使用？GEICAM/CIBOMA研究已经证实了续贯使用卡培他滨是阴性结果。在这样的背景之下，我们设计了CBCSG010研究，旨在探索联合使用卡培他滨辅助治疗的疗效和安全性，这也是CBCSG0 10研究设计备受关注的由来。
CBCSG010临床研究的结果和数据解读
李俊杰教授：此次数据分析发现，CBCSG010研究的中位随访5年数据显示，治疗组中三阴性乳腺癌患者的DFS为86.3%，高于比对照组的80.2%；风险比HR = 0.66，降低了34%的复发风险。无复发生存率（RFS）为89.5%、高于对照组的82.9%（ HR = 0.58）。亚组分析显示，对于淋巴结阳性、肿瘤分期T2/T3、病理Ⅲ级、Ki-67 ≥ 30% 的人群，其DFS和RFS获益趋势更加明显。
未来，我们会结合三阴性乳腺癌的复旦四分类标准来进一步探索更加精准的获益人群。即便总生存数据并没有显示出统计学的差异，但是从数值上来看，对照组5年的总生存是90%，而研究组的5年总生存达到93%。更重要的一点是，当我们合理的规范化卡培他滨的药物剂量时，即蒽环和紫杉75 mg/m2、卡培他滨1000 mg/m2（bid）作为初始治疗情况下，联合方案的毒副作用较低，患者的耐受性比较好。在治疗组和对照组中，均有85%的患者完成了6个疗程的治疗。同时，即便卡培他滨减量，绝大多数患者也能在一个或者两个剂量阶梯时达到非常好的耐受性。这就是为什么基于我们研究结果认定，在目前三阴性乳腺癌辅助治疗早期阶段，可以在蒽环和紫杉的基础联合卡培他滨，以期望得到一个更好的预后。
金锋教授：谢谢李教授的精彩解读。CBCSG010临床研究对三阴乳腺癌患者的治疗可能有以下几方面的重要意义：
第一，推动全球范围内对于三阴性乳腺癌的细化分层和精准治疗。
第二，可能进一步使中国广大三阴性乳腺癌患者受益于此。对于中国患者尤为重要的是，CBCSG010临床研究中涉及的所有药物都在国内经过批准，而且都在医保范围内。这一方案能够让更多三阴性乳腺癌患者获得更长的、更高质量的生存获益。
第三，包括CBCSG010临床研究在内的由邵志敏、徐兵河、江泽飞等教授领导的临床试验，将会对全球乳腺癌研究产生重大的影响，这将进一步提高中国研究者的临床研究工作在国际上的信誉度。再次祝贺CBCSG010研究获得巨大成功。
苏公网安备32059002004080号
