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巅峰论道 | 青年才俊专场——苦心孤诣潜心医学

2019年11月18日

来源：复旦大学中山医院肿瘤防治中心

运用之妙在于一心

巅峰论道之才俊专场

2019年10月18-20日 “亚洲医学周”之亚洲医学创新与学科发展论坛-2019年复旦中⼭肿瘤国际⾼峰论坛暨复旦中⼭肿瘤防治中⼼年会在复旦⼤学附属中山医院成功举办。

肿瘤免疫治疗作为目前肿瘤领域最热门的研究方向，有望开启恶性肿瘤无化疗时代，成为当下最具应用前景的恶性肿瘤治疗方式之一。今天我们非常有幸请到刘天舒教授、陈功教授、张小田教授和嵇元教授一起探讨肿瘤免疫治疗未来的研究方向及热点。

嘉宾简介

刘天舒教授

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

陈功教授

中山大学肿瘤防治中心

张小田教授

北京大学肿瘤医院

嵇元教授

芝加哥大学

行而有思 | 思而行远

潜心医学巅峰对话

刘天舒教授：目前免疫治疗是肿瘤治疗的一个热点，但在消化道尤其是胃肠道肿瘤方面的疗效并不显著，所以今天我们从各自的角度探讨一下，免疫治疗在消化道肿瘤方面有哪些比较成熟的地方？大家最感兴趣的领域在哪里？

陈功教授：2015年是免疫治疗的元年，因为我们知道了MSI-High是一个重要事务分子标志物，能够把肠癌人群分成两类：MSI-High人群及MSS人群，其中免疫治疗方案对MSI-High人群是有益的，所以在2015年引起了轰动，也使肠癌进入了免疫治疗时代，即所谓的MSI-High时代。很快FDA批准了可根据适应症治疗MSI-high肿瘤的K药和O药，其中因K药因适应症广，被批准用于所有的MSI-high肿瘤，但O药仅适用于MSI-high的结直肠癌，所以就有了一个共识：晚期MSI-high的结直肠癌应接受免疫治疗。原来已批准的治疗方案是在一线、二线、三线的标准化疗以及靶向药物治疗肠癌失败后，才采取免疫治疗。因此，这个共识的提出能使更多患者从中获益。

从2015年到现在，我们对人群选择不断优化，后MSI-high时代在肠癌免疫治疗中主要体现在三个方向：第一，对MSI-high人群我们能不能进一步提高疗效或使有效变为更有效；第二，目前把MSI-high肿瘤定义为三线治疗，能否扩展成二线或一线，甚至应用于没有转移的早前疾病或者是术前新辅助，在过去的两三年里，这方面已经有了一些突破。简而言之，如何提高晚期MSI-high人群的疗效，一方面在于联合治疗，比如PD-1单抗联合CTLA-4，无论是K药还是O药，在Checkmate 142研究中，我们发现联合CTLA-4治疗确实是有好处的，从中可以得出优势人群的治疗一定是有效的。当然去年最惊艳的还是荷兰的Leach研究，用免疫双抗的方法在二、三期结肠癌的治疗中是有效的，这个信息告诉我们在MSI-high优势人群中，不仅对晚期肿瘤有效，对早期也会有效，不但在末线有效，用在一线也会有效，而且双药肯定比单药好；第三，我们的问题是如何处理免疫治疗的毒性，包括经济毒性。目前CTLA-4在全球都未上市，但我相信这对部分人群的疗效是值得肯定的，然而对于超过另外95%的MSS人群则没有这么好的效果，一直没有明显突破，基本上所有的验证结果都是无效的，直到2019年6月份，在CSCO有了一些报道，靶向药物联合PD-1单抗取得了很惊艳的结果，瑞格菲尼不但有抗血管效应，还通过复杂的通道改变了肿瘤免疫外环境，比如M2型巨噬细胞影响了肿瘤免疫环境中的Treg，最终改变了免疫外环境，该研究的有效率达33%，未来我们还需要在大型三期研究中去验证。我们相信未来的MSI-high人群都需要免疫治疗，关键问题是我们如何去定位。

张小田教授：我们共同的目标是使免疫治疗在优势人群中发挥更大的优势，把它从晚期末线推到新辅助，甚至让一小部分病人可以得到外科手术治疗。与肠癌人群相比，胃癌具有独特性，总体有效率差强人意，疗效都不理想，所以胃癌比MSI-high多了一些尝试的方向，包括PDL-1评分大于10分、EB-V(+)占胃癌人群的25%-30%，从数量上来看，胃癌免疫治疗的人群似乎比肠癌多，但是该类人群中MSI-high与EB-V(+)患者单用免疫检查点拮抗剂是否还需要其他药物联合，这些需要再思考。特别是PDL-1大于10分的患者，化疗是离不开的。胃癌的免疫检查点拮抗剂的治疗时代有两个比较明确的产品：一个是Nivolumab，是三线的OCAM，另一个是Pembrolizumab，主要针对于二线以上、MSI-high及PDL-1阳性，大于1分的人群，这些也得到了官方的认可，但实际上远远没有发挥这两种药的药效，例如OCAM最终使患者受益不大，和我们单用阿派替尼的结果类似，所以即便是三线有OCAM适应症的也应该筛选人群。在胃癌领域中我们第二个明确的是：对于非优势人群，联合治疗是必不可少的。对于胃癌来说，HER-2阳性的胃癌是一个特殊的存在，我们知道HER-2这个分子除了可通过同源和异源二聚体促进下游通路活化之外，还存在免疫抑制的功能。HER-2阳性的患者TMB的TM波是高的，所有抗HER-2及抗免疫治疗联合都是有理论机制的，而且我们还有Keynote等二期研究作为比较好的支撑，并且已进入三期研究，联合治疗如何优化应该是未来胃癌治疗的一个方向。最后我想分享我的希望及困惑，期望是免疫检查点拮抗剂作为独立的药物，个体的疗效还要依赖于机体整个免疫功能和淋巴细胞亚群及肿瘤的外环境，我认为在未来不但要从肿瘤角度筛选，更要和免疫学家一起评估患者的免疫功能，给患者一个体化方案。第二是更早更好的用药。最后我希望在不同瘤种之间能够加强学习与借鉴，所以未来我们在关注异病同治的基础上，还要关注每个肿瘤的特点。

刘天舒教授：作为一个新药，它的疗效往往需要经过临床研究来得到验证。但面对这么多产品和人群，试验设计就变得很复杂，所以我们希望统计学家能帮我们理清思路，用数据来证实假设，故有请嵇元教授分享一下关于免疫治疗的想法。

嵇元教授：我一直在考虑精准医疗，例如每个人的剂量都会有特异性，这是一个美好的愿望，但目前很难实现，有可行性及经济方面等原因。我们能做的就是找到合适的亚组，我们在临床研究中碰到了很困惑的问题，包括二位教授说的Keynote-2研究，其中有一个很简单的解释，例如我们想解决胃癌问题，在临床试验中我们入组了几百个病人，胃癌在分子层面上对药物的反应特异性可能有几千种，入组的几百人可能是这些亚组的一部分，所以你会得到一些奇怪的结论，主要是因为我们不是在治一类疾病，而是在治很多不同的疾病。所以精准医学是核心，再回到临床研究，在美国，统计学方面有一些创新的思维。我本人做的是贝叶斯统计，贝叶斯作为一个新词，反映的是人类的智能，通过这个理念看临床问题就很简单。目前临床医师想用一个更快的方式来实现临床研究，但现有临床研究很僵硬，特别是部分研究需要三年甚至更长的时间，在此过程中又会不断地出现新的东西，所以临床医师就是想将这些问题灵活地揉合在一个研究平台上，这样的设计美国也有，例如ISPY2试验已经进行了10年，它的临床设计里没有样本量，10年前的对照组与现在的相比可能已经不一样了，它是允许变化的，它的对照组是现有所有要比的东西，所以在科学上已经有这个机制能够解决这个问题，但实际上仍有很多困难，不同研究中心的医师没有时间在一起沟通交流，除此之外，还应该与监管部门讨论该方案能否被较好地监管。

同时，保证病人的安全，让更好的药物及治疗方案能够往前走，更需要群策群力。感谢刘教授为我提供了一个可以与临床科研人员交流的平台，在美国也有类似的平台，让临床医师与统计学者加强交流并碰撞出火花，把创新点落实。最后我想说的是转化医学非常重要，现在的NGS包括生物信息、基础研究要很好地结合在一起，通过统计学这个桥梁可以更快找到新的靶点，更快推广至临床，所以临床医师不但要跨界到基础研究，更要和免疫学家和生物学家一起做研究。

刘天舒教授：嵇元教授所说内容很符合我们大会“协同创新、持续发展”的主题。我们的医疗实践已经不同于以前，现有的统计已不能完全满足我们的需求，因此，统计学也有了很多的变化。

作为CSCO青委成员，我想二位能谈谈青年医师如何才能在目前繁忙工作时代快速学习到新的知识并引发更多的思考。

陈功教授：就免疫治疗而言，国内临床医师首先要解决的是学习及普及，在非免疫治疗时代，临床医师可根据临床经验对一个临床研究的设计机制能够较好地理解。但今天就免疫治疗的研究来讲，我们很难深刻理解，更无法探究出部分研究成功或者失败的深层次原因，所以第一点就是大家要一起不断地学习。例如我们部分医生在针对一个没有免疫治疗指征的MSS患者时却想尝试免疫治疗，这是不应该的，所以我认为知识的普及有助于规范医疗市场；第二点就是不是所有的教学医院或小医院都适合开展教学研究。我们能做的就是加强科普，做好青年医师的继续教育。

张小田教授：我认为在回顾临床学习过程中，首先，我们要学会提出新问题，要有新的关注点；第二点就是随访，在随访中学习也很重要；第三点是互相交流，一个临床医生可根据医院及医生个人实际能力去开展不同层次的研究。

刘天舒教授：立足于免疫治疗这个点，我们学习了很多新的事物，也拓展了视野，同时搭建了很多平台，给医学创造了无限的空间，所以现在强调多学科不仅是各科室之间的合作，也包括各层次、各临床研究的多学科，只有多学科交叉才能创新，创新才是永恒不变的话题。

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今天的讨论给我们带来一场学养深厚的知识盛会，也相信在为广大同道提供相互学习、创新提高的交流平台的同时，也能够促进全世界更多的医者专家们攻关深度的医学科研合作。

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