近年来，靶向新药在急性髓系白血病（AML）治疗中的地位逐渐提升，其中代表性新药IDH1抑制剂ivosidenib（AG-120）单药治疗在新诊断AML和复发／难治性AML中均展现出非常可观的疗效及安全性。【肿瘤资讯】特邀采访了Leukemia杂志主编Robert Peter Gale教授以及中国医学科学院血液病医院王建祥教授，围绕ivosidenib在AML中的应用进行了观点分享，详情如下。
《Leukemia》杂志主编
加州大学洛杉矶分校医学中心医学教授
伦敦帝国理工学院血液学专业客座教授
洛杉矶Salick Health Care (SHC) Inc.(现为Aptium Oncology)高级医师，负责骨髓和血细胞移植。
他是许多血液学、肿瘤学、免疫学、移植和内科医学科学期刊的编辑、联合编辑和/或审稿人。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长，白血病中心主任
中华医学会血液学分会前主任委员
中国医学科学院血液病医院教授
中国抗癌协会血液肿瘤委员会前任主委
靶向治疗在AML中的研发现状
Gale教授：AML中有超过15种突变，当前人们试图挖掘更多靶向药物以针对这些突变，如TP53突变或更为常见的NPM1突变（约占AML的30%）。目前尚未开展靶向NPM1药物的相关研究，而FLT3抑制剂的研究正开展得如火如荼。三十年前，几乎所有的AML患者均采用标准治疗方案进行治疗，而如今老年AML患者占所有AML病例的大多数，精准医疗势在必行。
王建祥教授：近年来，针对不同作用靶点的靶向药物相继出现，白血病治疗随之也取得了显著进展。首先，针对FLT3靶点的药物有第二代FLT3抑制剂Gilteritinib，用于R/R AML挽救治疗时，缓解率高，安全性好。其次，针对IDH1靶点的药物有IDH1抑制剂ivosidenib，解决了伴IDH1突变R/R AML患者治疗的难题，用于R/R AML及新诊断AML治疗均表现出显著疗效。再者，针对IDH2靶点的靶向药物，其疗效及安全性与IDH1抑制剂相当。另外，还有一些针对泛靶点的靶向药物，如BCL-2抑制剂Venetoclax、靶向CD33的新型抗体偶联药物，疗效也很好。
IDH1抑制剂ivosidenib：通过逆转分化阻滞机制治疗白血病
Gale教授：在AML诊断方面，复杂技术如二代测序（NGS）的应用揭示了AML中的很多突变。平均每例AML患者携带5～10种基因突变，患者携带的突变种类不同，所造成的影响及临床预后亦大相径庭。其中，约10%的AML患者携带IDH1突变，而这种基因突变会造成异常蛋白的表达。正常情况下，野生型IDH1将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG），而IDH1突变时则将α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG），造成细胞分化阻滞，产生幼稚细胞，从而引发AML。Ivosidenib是一种小分子药物，能够通过抑制2-HG的产生逆转分化阻滞，使白血病细胞趋于成熟。临床上，患者使用ivosidenib治疗后疾病缓解，输血频率减少，症状好转，其中约30%的新诊断AML患者可获得完全缓解（CR）。多数AML患者是老年人，平均年龄为65岁。Ivosidenib适合于老年AML患者的治疗，因为老年患者常伴随其他基础疾病且不耐受传统的高强度化疗方案，而ivosidenib药效温和，患者可在家中进行口服治疗。虽然ivosidenib不适用于所有AML患者，但AML患者中约10%的携带IDH1的患者可因其获益。
Ivosidenib治疗AML：CR/CRh率高，生存获益明显，安全性好
王建祥教授：作为IDH1抑制剂，ivosidenib在美国已经获批用于临床，其获批主要基于一项重要研究——AG120-C-001研究。该研究入组两种患者，即R/R AML和新诊断AML患者。对于R/R AML患者，ivosidenib单药治疗效果很好，总有效率（ORR）达41.9%，CR或血液学未完全恢复的CR（CRh）率达31.8%，并且患者一般在2个月内可获得满意的疗效，取得疗效后可维持约6个月的持续缓解，达CR/CRh患者的疗效持续时间则更长。同时，ivosidenib单药可延长R/R AML患者总生存（OS），达到CR/CRh患者的中位OS为18.8个月。Ivosidenib单药在R/R AML患者中的显著疗效奠定了其获批用于伴IDH1突变R/R AML治疗的基础。
此外，AG120-C-001研究也入组了新诊断AML患者，其中约70%的患者预后危险分层为中危组，约26%为高危组，即95%以上为中高危患者；同时，入组的患者为老年、不适合高强度化疗患者。对于这部分新诊断的老年、不适合高强度化疗的中高危AML患者，ivosidenib单药治疗也取得了很好的效果，CR/CRh率达到42.4%，生存也得到明显改善，6个月和12个月OS分别超过70%和60%，这一疗效非常可观。基于此，IDH1抑制剂ivosidenib获批用于治疗新诊断AML患者。
同时，ivosidenib的安全性良好，不良反应发生率较低，未观察到明显的毒副作用，患者耐受性好。另外，ivosidenib口服方便、可长期使用，加之安全有效，既可作为诱导治疗，也可在缓解后长期口服作为维持治疗。
Ivosidenib维持治疗具有必要性，可使患者获益
王建祥教授：在白血病治疗中，尤其是AML，既往对患者是否需要进行维持治疗的认识较为“波折”。最初的观点认为维持治疗对患者有益，后来发现通过大剂量、高强度化疗再进行维持治疗所带来的获益并不显著。因此，在之前很长的时间内，大家对维持治疗的作用趋于否定。
然而，近几年对维持治疗有了新的认识。首先，大家对微小残留病变（MRD）的认识有所改观，诱导治疗及巩固治疗后可监测MRD水平，MRD阳性的患者易复发，预后较差，对这部分患者的干预使大家对维持治疗有了新的认识。其次，当前这个靶向治疗时代拥有疗效高、安全性好、口服方便的靶向治疗药物，此时需要重新审视维持治疗在AML治疗中的应用及地位。目前国外与国内都掀起了一股维持治疗的研究热潮，我们期待这些研究结果能回答当前所面临的这些问题。
Gale教授：Ivosidenib以及其他药物如IDH2抑制剂Enasidenib或FLT3抑制剂Gilteritinib均非细胞毒性药物，不能够杀死所有白血病细胞。我们在使用细胞毒药物如阿糖胞苷和柔红霉素时，目的是根治白血病，有时成功、有时失败。而上述药物很特别，因为它们是代谢物抑制剂。试想一下，我们应用胰岛素治疗糖尿病目的并非在于根治，胰岛素一旦停用将导致疾病复发。同理，ivosidenib等药物的作用是控制白血病，而非根治性治疗，停用药物同样会导致白血病的复发，因此ivosidenib的维持治疗很关键。
Ivosidenib国外临床试验开展得如火如荼
Gale教授：首先，ivosidenib可用来治疗R/R AML患者，即从未缓解或缓解后复发或在骨髓移植后复发的高危患者。临床试验纳入约200例患者，这些患者反应良好，其中24%的患者获得了CR，并且患者缓解持续时间较长，多数患者可脱离输血治疗；同时，ivosidenib安全性良好。FDA目前已批准了ivosidenib用于治疗R/R AML患者。
其次，ivosidenib可用来治疗初诊AML患者。这方面的相关临床试验较多，结果与在R/R AML患者中一样显示出很好的疗效，患者缓解时间更长。良好的临床试验结果亦使ivosidenib获批用于初诊AML的治疗。
除此之外，许多尚在进行的临床试验也非常值得期待，比如ivosidenib联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗AML患者；ivosidenib联合阿糖胞苷和柔红霉素治疗新诊断AML患者；对于患者获得缓解后是否应持续每日口服ivosidenib维持治疗，这个问题还有待我们进一步探索。其他临床试验如BCL-2抑制剂Venetoclax联合ivosidenib亦可用于治疗IDH1突变的AML患者。
Ivosidenib国内临床试验：积极招募，鼓励参与，助力上市
王建祥教授：目前IDH1抑制剂ivosidenib在国内尚未获批上市，开展临床试验是上市的必要手段和路径。中国目前正在参与国际、多中心、随机对照的3期临床研究即AG120-C-009（AGILE）研究。该研究入组了伴IDH1突变的新诊断AML患者，并将其分为两组，一组使用阿扎胞苷联合ivosidenib治疗，另一组使用阿扎胞苷联合安慰剂治疗，旨在比较两组患者的生存获益和血液学反应率。国内共18个中心参与其中，目前正积极地招募、入组、治疗和随访。我们期待该项临床研究能够获得成功，为患者带来获益，并且能在中国人群中验证IDH1抑制剂ivosidenib可改善伴IDH1突变AML患者的疗效及生存，进而促进ivosidenib在中国的获批上市。
另一项研究探讨了ivosidenib在中国AML患者中的药代动力学情况。该研究为单臂研究，入组患者为R/R AML患者，予以ivosidenib单药治疗，旨在探讨ivosidenib的药代动力学。药代动力学和临床疗效数据的结合可使我们更全面地认识ivosidenib的疗效及安全性，帮助其获批上市，推动新药在国内AML患者中的应用，进一步改善国内AML治疗的疗效，提高AML患者生存。
在此，我期望参与这些研究的中心能够积极招募患者，使更多合适的患者加入临床试验。临床试验顺利开展可以在保障患者权益的同时，为患者带来疗效和生存获益，同时也能加速新药的研究和获批，最终惠及更多患者。
中国参与ivosidenib临床研究的中心列表：
苏公网安备32059002004080号
