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PD-L1抑制剂atezolizumab (atezo)联合或者不联合贝伐珠单抗( bev)在晚期肝细胞癌（HCC）的有效性和安全性研究

2019年10月16日

作者：张燕明

点评：郑振东

来源：肿瘤资讯

2019年在西班牙巴塞罗那举行的ESMO大会上，M. Lee等人公布了PD-L1抑制剂atezolizumab（atezo）联合或者不联合贝伐珠单抗（bev）在晚期肝细胞癌（HCC）治疗中的最新研究，结果显示：对比单药atezo，atezo + bev联合用药，用于既往未接受系统性治疗的不可切除HCC患者的客观缓解率显著提高、疾病恶化或死亡的风险明显降低，atezo + bev方案是不可切除的HCC的潜在的一线治疗选择。

张燕明

硕士研究生

锦州医科大学肿瘤专业硕士研究生；
肿瘤支持治疗专业委员会学生会员;
中西医整合肿瘤专业委员会学生会员;
以第一作者发表中文期刊论文1篇，入选中国肿瘤学大会论文汇编1篇;
导师：北部战区总医院郑振东主任

背景

无法手术的肝癌患者可选择的治疗方案十分有限。免疫检查点抑制剂以及与抗VEGF的联合逐渐成为HCC患者潜在的治疗选择。

方法

这项Ⅰb期研究（GO30140研究）比较了atezo单药与atezo + bev（Arm F）的疗效以及更新了单臂atezo + bev的数据（Arm A）。

GO30140研究是一项国际多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，该研究采用篮式设计，F组和A组纳入了无法手术且未经系统性治疗的HCC患者。F组按1：1随机分配至atezo + bev或atezo单药治疗，并接受atezo（1200 mg 静脉推注 3周/次），bev （15 mg/kg 静脉推注3周/次），至疾病进展或出现无法耐受的药物毒性。A组接受atezo + bev。F组主要终点是独立审查机构（IRF）评估的无进展生存期（PFS），A组主要终点是RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为两组的安全性。

结果

F组中，atezo + bev（F1组）有60例患者，atezo （F2组）有59例患者。F组显示，atezo + bev与atezo相比，主要终点PFS有统计学意义的显著改善（5.6个月 vs 3.4个月，HR 0.55，80％CI，0.40~0.74，P = 0.0108）。F1组和F2组任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为68％（41例）和41％（24例）；F1组 3~4 级TRAE发生率为20％（12例），F2组为5%（3例）。F组无死亡事件发生。

A组入组104例患者，主要终点ORR为36％（37例），76％的患者持续缓解中。91例（88％）患者发生了任意级别的TRAE；3~4 级TRAEs发生率为39%（41例）。共3例（3％）死亡事件。

结论

作者指出，对比单药atezo，atezo + bev联合用药，用于既往未接受系统性治疗的不可切除HCC患者的客观缓解率显著提高，疾病恶化或死亡的风险明显降低，atezo + bev方案是不可切除HCC的潜在的一线治疗选择。

专家点评

郑振东

肿瘤科主任，医学博士，研究生导师

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科主任，军队优秀专业技术人才津贴获得者。东北大学、中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学研究生导师，从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作20年，擅长呼吸系统、消化系统、乳腺及泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗，常年致力于实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，现兼任：中国生命关怀协会常务理事、中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会副主委、辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主委、辽宁省营养学会肿瘤营养治疗分会主委、辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会候任主委、辽宁省中医药学会淋巴水肿综合治疗专委会名誉主委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、世界华人医师协会智慧诊疗分会常委等。荣立个人三等功2次，主持各级科研立项9项，共计200余万元；获得省部级以上科研奖励5项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分。

肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，死亡率居全部恶性肿瘤第二位。中国是肝癌高发国家，肝癌患者总体5年生存率不足12%。肝癌早期发病隐匿，多数患者就诊时已处于中晚期。即使早期发现并接受手术治疗，术后复发的问题也一直没有好的解决方法。中期肝癌局部治疗与全身治疗的联合正在探索，尚未得到肯定的答案^[1]。2010年，免疫疗法首次在黑色素瘤中大获成功，自此，针对免疫抑制分子PD-1，程序性细胞死亡-配体1（PD-L1），和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体相继获批上市，攻破各类实体肿瘤的堡垒，给包括肝细胞癌在内的晚期癌症带来了巨大的生存获益。免疫联合靶向治疗逐渐成为晚期肝癌治疗的一线选择。初步的Ⅱ期研究数据显示，免疫联合靶向治疗可以大幅度提高客观缓解率，如2018年ASCO会议上公布的帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究中，ORR达42.3%，2019年AACR更新的数据显示ORR高达60%，结果鼓舞人心^[2]。

众所周知，靶向药的特点是起效快、特异性高，但易耐药，而PD-1/PD-L1抗体起效慢，但不易发生耐药现象，两者联合是否能克服弊病，达到高特异性、起效快、疗效持久的效果令人期待。GO30140是一项针对不可切除的晚期肝癌患者，接受PD-L1抗体（atezolizumab）+抗血管生成药物（贝伐珠单抗）联合治疗（“T+A方案”）的Ⅰb期临床试验^[3]。样本量扩大到了104人，主要研究终点客观缓解率ORR达36%，其中12例患者获得完全缓解（CR），CR率12%。“T+A”方案无论是在ORR 还是OS（17.1个月）方面，都取得了显著的效果。相较于 atezo单药治疗，atezo与贝伐珠单抗联合可降低疾病恶化或死亡的风险45%。从目前已经公布的结果来看，效果很令人满意。atezo与贝伐珠单抗联合用药，用于既往未接受系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者，客观缓解率达36%。

如果晚期的HCC患者能够从联合治疗中获得长期生存，这种联合治疗可能会逐渐从晚期HCC治疗过渡到中期HCC治疗。对免疫治疗的大胆畅想，还需要临床与科研的努力求索去证实。不过免疫联合抗血管生成抑制剂的效果逐渐明朗。我们期望肝癌的治疗获得临床上的突破，为广大肝癌患者带来更好的治疗手段。

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参考文献

[1] He T , Zhang L , Kong Y , et al. Long non-coding RNA CASC15 is upregulated in hepatocellular carcinoma and facilitates hepatocarcinogenesis[J]. International Journal of Oncology, 2017, 51(6).

[2] Llovet J et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16018.

[3] Lee MS et al. Randomised Efficacy and Safety Results For Atezolizumab (Atezo) + Bevacizumab (Bev) in Patients (pts) With Previously Untreated, Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC). LBA39. ESMO 2019, 27 September–1 October, Barcelona, Spain.