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REACH/REACH-2研究：雷莫芦单抗对一线索拉非尼治疗后甲胎蛋白升高的晚期肝细胞癌的疗效和安全性

2019年10月16日

作者：李高

点评：郑振东

来源：肿瘤资讯

2019年在西班牙巴塞罗那举行的ESMO大会上，日本金台大学医学院M. Kud等人公布了关于REACH和REACH-2两项临床研究的汇总试验数据，分析结果显示雷莫芦单抗对一线索拉非尼治疗后APF≥400 ng/ml的肝癌患者具有良好的抗肿瘤活性及药物安全性。

李高

硕士研究生

沈阳药科大学临床药学专业硕士研究生。导师：北部战区总医院郑振东主任；以第一作者发表中文期刊论文2篇；获校级一等奖学金一项，二等奖学金一项；中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会学生会员，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会学生会员，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会学生会员；辽宁省细胞生物学学会肺癌诊断与微创综合治疗专业委员会学生会员。

背景

REACH（NCT01140347）和REACH-2（NCT02435433）是两项全球、随机、双盲、安慰剂（PL）对照的多中心Ⅲ期研究，旨在探讨雷莫芦单抗（RAM）用于索拉非尼治疗后进展或无法耐受药物毒性的肝细胞癌患者的治疗获益，其中REACH-2主要研究基线甲胎蛋白APF≥400 ng/ml的肝癌患者。前期研究中，REACH的AFP≥400 ng/ml亚组与REACH-2研究结果一致。本次研究汇总两个研究的数据，主要分析雷莫芦单抗对比安慰剂在APF≥400 ng/ml患者中的生存获益和安全性。

方法

研究选取Child-Pugh A、ECOG 0~1分的索拉非尼治疗后进展或无法耐受药物毒性的肝细胞癌患者，分为雷莫芦单抗治疗组（8 mg / kg）和安慰剂组，两组均给予最佳支持治疗（BSC）。根据年龄共分为三层：小于65岁、65~75岁和大于75岁。观察指标包括总生存期（OS），无进展生存期（PFS）和安全性。使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险回归分析患者生存时间及风险值。

结果

两项临床试验共纳入AFP≥400 ng/ml的患者542例，按照年龄分层后每组基线特征一致。不同年龄组中均可观察到接受雷莫芦单抗治疗的生存受益，具体见下表。

不同年龄组在接受RAM vs PL治疗的生存获益

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在年龄小于65岁和65~75岁的亚组中，接受雷莫芦单抗和安慰剂治疗的不良反应发生率无显著差异，在年龄大于75岁的亚组中，接受雷莫芦单抗治疗患者出现大于三级的不良反应发生率大于安慰剂组，主要不良反应为高血压和疲劳。

结论

作者指出，对于APF≥400 ng/ml的肝细胞癌患者二线接受雷莫芦单抗治疗后可观察到生存获益，雷莫芦单抗治疗的整体安全性良好，而对于年龄大于等于75岁的患者，应重视不良反应的发生。

专家点评

郑振东

肿瘤科主任，医学博士，研究生导师

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科主任，军队优秀专业技术人才津贴获得者。东北大学、中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学研究生导师，从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作20年，擅长呼吸系统、消化系统、乳腺及泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗，常年致力于实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，现兼任：中国生命关怀协会常务理事、中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会副主委、辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主委、辽宁省营养学会肿瘤营养治疗分会主委、辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会候任主委、辽宁省中医药学会淋巴水肿综合治疗专委会名誉主委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、世界华人医师协会智慧诊疗分会常委等。荣立个人三等功2次，主持各级科研立项9项，共计200余万元；获得省部级以上科研奖励5项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分。

在世界范围内，肝癌每年新发病例80余万，致死率在常见恶性肿瘤排名第二位，我国属于肝癌发生的高危地区^[1]。索拉非尼自2007年FDA批准用于肝癌的治疗后，目前仍是肝癌治疗一线选择药物。临床上肝癌患者对索拉非尼的药物应答不同，短期治疗后发生疾病进展或无法耐受药物所致不良反应大大限制部分患者临床受益^[2]。就此而言，对索拉非尼治疗后进展或无法耐受药物不良反应患者的后续治疗药物选择十分关键。

肝癌的二线治疗药物选择包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂及免疫治疗药物等，而对于既往索拉非尼治疗后患者，CSCO指南推荐卡博替尼、雷莫芦单抗等。前期REACH-2临床试验中雷莫芦单抗用于索拉非尼不耐受患者的中位总生存期达8.5个月，安慰剂组为7.3个月^[3]。基于该临床试验，FDA已批准雷莫芦单抗作为一种单药疗法二线治疗甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml且既往已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，然而该试验结果并未达到预期要求。

本研究汇总REACH和REACH-2两项临床试验中APF≥400 ng/ml患者共542例，样本量更大，可对REACH-2研究进行完善和补充。研究结果也证实，雷莫芦单抗在各年龄段均使患者生存获益，而在药物安全性方面，小于75岁患者接受雷莫芦单抗对比安慰剂不良反应发生并无显著差异，这也说明了雷莫芦单抗的良好安全性。总体来说，雷莫芦单抗是AFP≥400 ng/ml的肝细胞癌患者二线治疗的一项不错选择。

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参考文献

[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2019[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2019, 69(suppl 12):7-34.

[2] Zhang P, Wen F, Li Q. FOLFOX4 or sorafenib as the first-line treatments for advanced hepatocellular carcinoma: A cost-effectiveness analysis[J]. Digestive & Liver Disease, 2016, 48(12):1492-1497.

[3] Zhu A X, Baron A D, Malfertheiner P, et al. Ramucirumab as Second-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: Analysis of REACH Trial Results by Child-Pugh Score[J]. Jama Oncology, 2016, 3(2).