2019年9月27日~10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那举行。ESMO年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，会议期间大量肿瘤临床治疗相关的最新研究结果公布，为推动肿瘤诊疗发挥巨大作用。
在肺癌领域，本次ESMO大会上有多项重磅研究结果公布。其中包括KEYNOTE-407研究更新的总生存（OS）数据，同时本次大会还首次公布了PFS2结果（PFS2定义为从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间）。更新的结果再次证实帕博利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗能够显著延长OS。并且，在单纯化疗组二线交叉接受免疫治疗的情况下，也观察到了PFS2的显著获益。研究结果进一步巩固了帕博利珠单抗联合化疗用于晚期肺鳞癌的一线标准治疗地位，也再次提示免疫治疗越早使用疗效越好。
取代传统化疗，帕博利珠单抗联合化疗成为驱动基因阴性晚期肺鳞癌新的一线标准治疗
众所周知，肿瘤的治疗已经进入精准治疗时代，对于驱动基因阳性的肺腺癌，靶向治疗取得了非常大的成果。但对于肺鳞癌，一直未找到明确的驱动基因，晚期肺鳞癌患者的治疗仍然停滞于化疗时代。
免疫治疗的出现为驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗带来突破。KEYNOTE-010研究中，帕博利珠单抗单药用于晚期鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC的二线及以上治疗取得非常好的疗效。随后开展的KEYNOTE-042研究研究同样证实，一线帕博利珠单抗单药在EGFR/ALK阴性、PD-L1表达≥1%的鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC患者中表现出非常优异的疗效。
全球多中心的随机、安慰剂对照Ⅲ期KEYNOTE-407研究头对头比较了帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂+化疗在初治的晚期肺鳞癌患者中的疗效。研究结果在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布，引起全球轰动，并且改写了临床实践。帕博利珠单抗联合化疗成为驱动基因阴性晚期肺鳞癌患者新的一线标准治疗。
KEYNOTE-407研究设计
KEYNOTE-407研究ESMO大会更新，一线接受帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS2
在2019年ESMO年会上，Luis Paz-Ares教授带来了更新的KEYNOTE-407研究的OS数据和首次公布的PFS2结果。数据截止2019年5月9日，中位随访时间为14.3个月（0.1～31.3），在单纯化疗组中有49.1%的患者接受后续的抗PD-1/PD-L1治疗的情况下，帕博利珠单抗联合化疗组仍然为患者带来持续的OS获益。在所有的意向治疗人群中，中位OS达到17.1个月（14.4～19.9个月），而单纯化疗组仅有11.6个月（10.1～13.7个月)，帕博利珠单抗联合化疗降低29%的死亡风险（HR=0.71,95%CI:0.58～0.88）。
KEYNOTE-407研究更新的OS数据
相比单纯化疗组，帕博利珠单抗联合化疗组同样显著改善患者的无进展生存期（PFS）。独立评审委员会评估的中位PFS两组分别为8.0个月和5.1个月，联合治疗组降低43%的疾病进展或死亡风险（HR=0.57,95%CI:0.47～0.69）。此外，相比单纯化疗组，联合治疗组的客观缓解率提升了24.1%（ORR：62.6% vs 38.4%；P＜0.0001）。
KEYNOTE-407研究更新的PFS数据
帕博利珠单抗联合化疗显著提高ORR
PFS2是近年来新出现到一个临床疗效评价指标，定义为从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间。PFS2可以用于评估交叉治疗对OS的影响，以及评估前线治疗对后线治疗的正面或负面影响。
KEYNOTE-407研究中，帕博利珠单抗联合化疗组以及单纯化疗组分别有32.0%和59.4%(49.1%的患者接受二线抗PD-1/PD-L1治疗)的患者接受了二线治疗。研究结果显示，即使单纯化疗组在一线治疗进展后允许交叉接受帕博利珠单抗单药治疗，一线帕博利珠单抗联合化疗组仍然具有更长的PFS2，两组的中位PFS2分别为13.8个月和9.1个月（HR=0.59；95%CI:0.49～0.72）。
KEYNOTE-407研究两组PFS2对比
进一步根据患者PD-L1表达水平对PFS2进行分层分析，结果显示，不论患者的PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2均显著更优：PD-L1 TPS≥50%、PD-L1 TPS=1%～49%、PD-L1 TPS＜1%人群的PFS2 HR值分别为0.61、0.51、0.61。
根据PD-L1表达水平分析两组的PFS2
本次ESMO大会上更新的结果与既往报道的研究结果相似，不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期肺鳞癌的一线治疗，显著改善各项终点指标，包括OS、PFS、ORR和PFS2，且显示出可控的安全性。研究结果进一步巩固了帕博利珠单抗联合化疗用于晚期肺鳞癌的一线标准治疗地位，也再次提示免疫治疗越早使用疗效越好。
晚期肺鳞癌一线免疫治疗，帕博利珠单抗联合化疗一马当先
在近期结束的世界肺癌大会（WCLC）上，探索PD-L1单抗Atezolizumab联合化疗用于晚期肺鳞癌一线治疗的IMpower131研究最终OS数据公布。尽管在中期分析中，Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇相比单纯化疗改善了主要终点之一的研究者评估的PFS（中位PFS:6.3 vs 5.6个月；HR=0.71, 95%CI：0.60～0.85；P=0.0001），但IMpower131研究的另一主要终点，OS并未取得阳性结果。
IMpower131研究设计
最终的OS分析显示，在意向治疗人群中，Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇和单纯化疗组的中位OS分别为14.2个月和13.5个月（HR=0.88，95%CI：0.73～1.05；P=0.1581）。进一步根据PD-L1表达水平进行亚组分析，结果显示，仅在PD-L1高表达（TC3或IC3）的患者中观察到Atezolizumab联合化疗组可以带来OS获益。而在PD-L1低表达（TC1/2或IC1/2）和PD-L1表达阴性（TC0或IC0）的患者中，两组的OS均无显著差异。
Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇未改善OS
横向对比KEYNOTE-407研究和IMpower131研究，从两项研究的设计上看，两个研究的入组人群相似：既往均未接受过化疗；ECOG PS 0~1分；任意PD-L1表达水平的患者。KEYNOTE-407研究允许单纯化疗组患者在疾病进展后交叉接受二线帕博利珠单抗治疗，而IMpower131研究则不提供进展后的交叉治疗。
相比单纯化疗组，两项研究均显著改善了主要终点之一的PFS，但在另一个主要终点OS上，KEYNOTE-407研究取得阳性结果，而IMpower131研究则为阴性，背后的原因值得深思。这两项研究的结果提示，不同的PD-1/PD-L1单抗之间存在一定的差异。
总体而言，基于目前的研究结果，对于驱动基因阴性晚期肺鳞癌的一线治疗，帕博利珠单抗联合化疗已经成为这部分患者的一线标准方案，而其他PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合，仍需要更多的循证医学证据。
KEYNOTE-407研究是驱动基因阴性晚期肺鳞癌免疫治疗上里程碑式的进展，该研究结果的发布，打破了肺鳞癌多年来治疗停滞不前的窘境。基于KEYNOTE-407研究结果，NCCN指南已经将帕博利珠单抗联合紫杉醇铂类化疗推荐用于晚期肺鳞癌的一线优选治疗。
本次ESMO大会上首次公布了KEYNOTE-407研究PFS2的结果，结果显示，即使安慰剂组在二线交叉接受免疫治疗，一线帕博利珠单抗联合紫杉醇铂类化疗仍可以取得显著的PFS2获益，进一步巩固了其一线治疗地位。结合过往KEYNOTE-189、KEYNOTE-024研究的PFS2分析结果可知，免疫治疗越早使用越好。
1.Paz-Ares L,Vicente D,Tafreshi A,et al.Pembrolizumab (pembro)+ chemotherapy(chemo) in metastatic squamous NSCLC:final analysis and progression after the next line of therapy(PFS2) in KEYNOTE-407[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA82.
2.Cappuzzo F,Jotte R,Vynnychenko I,et al.IMpower131:final OS results of carboplatin + nab-paclitaxel ± atezolizumab in advanced squamous NSCLC[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA14.02.
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