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肝癌一线：复盘CheckMate-459研究

2019年09月29日

来源：大叔大叔快评

2019年9月27日在巴塞罗那举办的ESMO上，CheckMate-459研究发布了最终的结果，由来自香港大学Queen Mary医院的Thomas Yao主讲，他是该研究的主要研究者。早在2019年6月24日BMS发布了CheckMate-459的topline的结果发布，没有达到主要研究终点OS。EMSO发布了更为详细的数据，共16张核心slides，让我们看到了更多细节和how much。

这篇文字就以下几个维度分享个人愚见，

临床研究设计与统计学设计
临床研究的实施
非劣效设计是否能赢
临床实践中nivolumab能否用于1线

I ‍临床研究设计与统计学设计

CheckMate-459研究为开放标签，1：1随机，与晚期肝癌1线标准治疗索拉非尼头对头比较的phase III研究，是nivolumab的肝癌一线关键临床研究，用于注册1线适应症。

CheckMate-459的入组标准没有丝毫问题，吸取了既往所有阴性结果临床研究的教训，可谓是慎之又慎。比如不适合手术和局部的患者（包括中国广泛应用的TACE），分层分析有：HCV感染无HCV感染；血管侵犯和/或肝外转移；亚裔vs非亚裔。Nivolumab使用240mg固定剂量（不是3mg/kg），2周一次。

对照组的选择目前1线的标准治疗索拉非尼。这是一个遇强不弱，遇弱不强的对照。在肾细胞癌一线phaseIII研究中，让阿西替尼饱尝苦头，痛失RCC一线适应症。情景非常像今天的CheckMate-459。主要研究终点为OS，不容许cross over。晚期肝癌的临床研究主要研究终点通常是OS。这样的统计假设在2015年（根据2016年1月开始入组推算），主要参考数据是CheckMate-040研究中，80例1线患者的OS 28.6个月，如果打个6折，也是17.16个月，大概率能赢，平心而论，这样的统计假设很保守，足够稳健。但是实际情况是0.67折，对此结果，physician和统计师也是爱莫能助，仰天长叹，点太背。

那是不是没有改进的地方，不是，改进的地方有很多，比如：入组患者中，既往使用中成药的患者如何入排，需要明确的定义；HBV感染患者，乙肝病毒表面抗原DNA拷贝数的定义与入排标准，在中国大约有70%的肝癌患者有HBV感染病史；血小板计数的cut off值，1000还是800；以OS作为主要研究终点，如何避免后续治疗的对OS的干扰。

I 临床研究的实施

说operation有问题，很难判断，都是按照方案走的，严格按照SOPs，按照GCP的原则，面上没有毛病。从患者基线特征分析，各个亚组的随机都很平衡，亚裔两组均占40%，HBV感染两组均占31%; HBV感染（31%），HCV感染（23%），无感染45%，符合临床实际状况。既往治疗外科手术（54%）、放疗（12%）、局部治疗（52%）。ECOG评分，0和1分患者两组分配均衡。总体的结论是没有问题。

如果老板要复盘，有没有可以提高的地方，肯定有，比如，如何处理在中国绝对强势的TACE。开放标签研究，随机到索拉非尼组，患者脱离率的管理。通常意义上说，一项phase III研究出现阴性结果，内部是要分析原因的，内部“摔锅”的基本按这个路数，方案没有问题，入排标准没有问题，physician出来解释解释，如果okay，看统计假设有没有问题，统计师出来走两步。如果也okay，就轮到operation，study manager 出来澄清一下，没有问题，这口锅就到了CRO，CRO作为vendor，只要按时间表完成入组，内部audit没有问题，也不会有什么问题，按合同、研究方案和SOP执行，不对最终研究结果是否阳性和阴性负责。

I 非劣效设计是否能赢

好比华山论剑，和高手过招，打个平手，也是高手之一，只是赢得没有那么酣畅淋漓而已。如果设计成非劣效，可以赢，这是后话，马后炮。放回到2015年，样本量要翻倍，研究时间延长，费用double，还担心对手弯道超车，未必谁都能做出理智的决定。更多的是CheckMake-040研究中‍，一线患者的数据太过诱人，所以选了优效设计，没有采取像REFLECT研究那样的稳健策略。

我想表达的是第一、phase II研究亮眼的结果，要谨慎对待，ORR、PFS和OS打个6折，比较稳妥。第二、尊重comparator的表现，多看数据，既往的临床研究数据，哪怕被鄙视的单臂研究数据和real world data，规避comparator的意外表现。第三、多和研究者沟通，多开几次advisory board，听取研究者的意见，从研究设计阶段规避operation的风险，特别是没有太长临床经验的study physician，不要以为抄过几个protocol，就觉得自己啥都会了，那多半是闭门造车的幻觉。譬如开刀，当主刀开刀和当一助拉钩开刀是两回事，拉钩100次不及当一次主刀。第四、要有粗大的神经，顶住commercial的压力，顶住budget的压力，顶住timeline的压力，确保trial成功是你的第一选择，因为你是scientist，你是study physician，你是专家。

犹如打麻将，pi胡和清一色，你要哪个？CheckMate-040中一线80个患者的OS 28.6个月（随访16.4 months），很明显，这是一手“清一色”的好牌嘛，为啥要追求pi胡，来就来一盘大的，上“清一色”。然而，现实很残酷，对手也玩嗨了，做出历史最长OS（12.7个月），好了，最后连pi胡都没有。

I 临床实践中nivolumab能否用于1线

从CheckMate-459的OS来看，纳武利尤单抗16.4个月vs 索拉非尼14.7个月，HR 0.85 （95% CI 0.72-1.02），P 值0.0752。没有达到预设的统计学差异，但是大约在8个月两条曲线逐渐分开，24个月之后，分开的趋势更加明显。正如Thomas Yao所说nivolumab具有潜在的OS优势。考虑到安全性方面纳武利尤单抗具有明显优势，如果不在乎价格或者与索拉非尼的价格略高，临床医生还是有意愿1线选择纳武利尤单抗。

最后用一组数据安慰study physician和统计师，就这项研究，考虑是周全的，设计是严谨的。临床研究充满风险，创新需要勇气。phase I研究到phase III研究的成功概率，从phase I 到批准上市的成功率是9.6%，换而言之，从I期成功走到新药批准不到10%，其中，肿瘤phase III 临床研究的风险最大，只有40%的成功率。