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【2019 ESMO】ASTRIS研究：奥希替尼“风云再起”，EGFR T790M突变NSCLC CNS转移治疗新看点

2019年09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年欧洲肿瘤学会（ESMO）已然在西班牙巴塞罗那拉开帷幕，众多重磅研究结果中，FLAURA研究即将发布的最新总生存（OS）数据使奥希替尼（泰瑞沙）再次成为万众瞩目的焦点。相比第一代靶向药物吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼显著延长了患者的无进展生存（PFS）。同时，阿斯利康官网已公布了奥希替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）取得阳性OS结果。除此之外，奥希替尼在EGFR突变NSCLC合并中枢神经系统（CNS）转移患者中，同样展现出优越的疗效，同时还可有效预防CNS转移的发生。此次ESMO大会，还将发布一项有关奥希替尼在EGFR T790M突变NSCLC合并CNS转移患者的真实世界研究——ASTRIS研究。未来可期，奥希替尼将为EGFR T790M突变NSCLC合并CNS转移的患者带来更多惊喜。

CNS是晚期NSCLC发生转移的主要部位之一，十分常见，EGFR突变的NSCLC患者确诊时大概有20%的患者已经发生CNS转移，经TKI治疗过程中约有40%的患者发生CNS转移。更为重要的是，NSCLC合并CNS转移的患者预后极差，2年OS率仅为8%。较其他恶性肿瘤，NSCLC合并CNS转移的发生率更高，且对患者危害极大，严重影响患者的生存获益和生活质量。目前，外科、内科、放疗等多学科综合治疗一直是NSCLC合并脑转移的核心治疗策略，但疗效差强人意，中位OS仅有16个月，脑膜转移患者的OS则更差，仅为4.5个月左右。这是由于颅脑特有的生理结构血脑屏障的存在所致，故全身治疗的疗效欠佳。直到现代小分子靶向药物的问世和长足发展，肺癌脑转移的治疗效果明显提高，也促使大家对血脑屏障和小分子靶向药物之间的关系重新思考。

随着EGFR TKI的长足发展，特异性更高、血脑屏障穿透率更高、可以克服T790M耐药的第三代EGFR TKI 奥希替尼，一经问世即被研究者寄予厚望。临床前研究提示奥希替尼具有较好的血脑屏障透过率，可以在颅内达到较高的药物浓度，因此奥希替尼对EGFR T790M突变NSCLC合并CNS的患者，疗效更优。

来自真实世界奥希替尼治疗CNS转移的声音——ASTRIS研究（1521P）

大约20%～30%的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，在诊断时即被诊断存在CNS转移，CNS转移与患者的不良预后息息有关。奥希替尼是第三代、不可逆的口服EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能有效且选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M突变。此前，已有临床试验证明，在EGFR突变阳性NSCLC 伴CNS转移患者群体具有较好疗效。而ASTRIS研究，是目前以携带EGFR T790M突变NSCLC患者为目标人群，探索奥希替尼疗效的最大规模的真实世界研究（NCT02474355）。而在今年的ESMO大会上，ASTRIS研究发布了其CNS亚组分析的数据。

ASTRIS研究是一项开放性、国际多中心的研究，旨在评估奥希替尼的有效性和安全性。研究入组标准为ⅢB期/Ⅳ期NSCLC、WHO PS评分0-2分、EGFR T790M阳性、既往接受过EGFR TKI治疗，并且允许无症状的CNS转移患者入组。主要终点为OS，次要终点为PFS、客观缓解率（ORR）、至治疗终止时间（TTD）等，该研究为目前最大样本量的，评估奥希替尼治疗EGFR T790M阳性NSCLC患者的研究。

2015年9月18日至2018年10月15日，本研究共纳入来自16个国家的3015例患者，其29%（882/3015）的患者在基线合并CNS转移，入组患者每日接受奥希替尼80mg治疗。在基线合并CNS转移并接受奥希替尼治疗的882例患者中，ORR为59%，中位PFS为9.7个月，中位TTD为11.1个月（详见下表）。

ASTRIS研究：

奥希替尼在EGFR T790M阳性晚期NSCLC的临床疗效

ASTRIS研究中，对于EGFR T790M阳性晚期NSCLC且伴有CNS转移的患者，80mg/d奥希替尼治疗方案可以使半数以上的患者获得临床获益。这一发现再次验证了此前的临床研究中，奥希替尼对晚期NSCLC合并CNS患者的良好疗效。

AURA3及FLAURA助力奥希替尼奠定EGFR突变NSCLC合并CNS转移治疗的核心地位

2018年，AURA3研究中有关奥希替尼对比传统化疗，在EGFR T790M突变NSCLC合并CNS转移患者的疗效发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上，研究数据表明，奥希替尼对此类患者的疗效显著优于传统化疗。

AURA3研究允许纳入EGFR T790M突变NSCLC合并无症状或稳定CNS转移的患者。患者随机2:1分配接受奥希替尼（80mg，口服，qd）或培美曲塞铂类化疗（培美曲塞 500mg／m²联合顺铂75 mg／m²或卡铂AUC=5，q3w，最多6周期双药化疗，后续可继续使用培美曲塞单药维持治疗）。最终依靠颅脑放射学检查，分别对基线具有可测量和/或不可测量的CNS病灶的患者进行亚组分析，以研究奥希替尼对此类患者的CNS ORR。

419例患者参与随机分组：奥希替尼组，n=279；培美曲塞铂类，n=140；116例患者具有可测量和/或不可测量的CNS病灶，其中包括46例具有可测量的CNS病灶的患者。数据截止时（2016年4月15日），在具有可测量CNS病灶的患者中，奥希替尼组的CNS ORR为70％，显著高于化疗组的31%（P=0.015）。而在具有可测量和/或不可测量CNS病灶的患者中，奥希替尼组的ORR为40％，同样显著高于化疗组的17％（P=0.014）。对比含铂双药化疗方案，在伴有EGFR T790M突变NSCLC合并CNS转移的患者中，奥希替尼的CNS缓解持续时间更长（8.9个月 vs 5.7个月），并显著延长患者的中位PFS（11.7个月vs 5.6个月，HR 0.32，P=0.004)，降低68%的疾病进展风险。AURA3研究显示，奥希替尼对EGFR T790M阳性晚期NSCLC合并CNS转移患者的疗效显著优于传统化疗方案。这一结论与真实世界研究ASTRIS研究的结论一致。

从临床试验到真实世界研究，AURA3研究和ASTRIS研究共同验证了奥希替尼在二线及后线对EGFR T790M阳性晚期NSCLC合并CNS转移患者具有良好的疗效。此外，FLAURA研究证实了奥希替尼在一线对CNS转移的患者具有同样良好的疗效。

FLAURA研究入组的初治患者中，基线合并CNS转移的患者占比20%，奥希替尼组和标准EGFR TKI治疗组分别有61例（22%）和67例（24%）。亚组分析提示，在CNS转移患者中，对比第一代EGFR TKI，奥希替尼同样显著延长PFS（15.2个月 vs 9.6 个月，HR=0.47，P<0.001）；奥希替尼组的CNS ORR显著优于第一代EGFR TKI（66% vs 43%, P=0.011）。此外，奥希替尼组和标准EGFR TKI组的CNS进展率分别为20%和39%，奥希替尼明显降低CNS进展风险，对CNS转移具有良好的预防作用。

综上，随着分子靶向药物研发的迅速发展，EGFR TKI已被证实在EGFR 突变CNS转移患者中具有一定的疗效。而第三代EGFR TKI奥希替尼在CNS转移的患者疗效尤为突出，能够选择性地作用于EGFR T790M耐药突变和EGFR敏感突变，同时具有较高的血脑屏障通过率，多个临床试验验证其在CNS疗效的可靠性和优越性。2019年ESMO大会上， ASTRIS研究CNS转移亚组数据的公布，奥希替尼将为EGFR T790M突变NSCLC合并CNS转移的患者带来更多曙光，再次巩固了奥希替尼在经EGFR-TKI治疗进展后伴T790M突变NSCLC患者的标准治疗地位。让我们拭目以待！