随着中国女性乳腺癌发病率的持续性升高，晚期乳腺癌患者的人群也逐年增加。其中很大一部分人群是HR+/HER2-的患者，内分泌治疗是这类患者重要的，并且非常有效的治疗手段。近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗领域的最大进展，无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤医院/乳腺肿瘤中心副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
重庆市医学会肿瘤学专业委员会乳腺癌学组委员兼秘书
重庆市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会委员
重庆市医院协会肿瘤学管理专业委员会委员
德国杜塞尔多夫欧洲乳腺中心访问学者
背景
目前国外已经上市三种CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib及Abemaciclib），大量的研究已经显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，可以给患者带来明显的PFS获益，但是尚未观察到整体OS的获益。在2018年ESMO大会上，PALOMA-3研究公布了OS数据，首次报道了CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌Ⅲ期临床试验的OS数据。但遗憾的是，PALOMA-3研究中接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者，与单用内分泌治疗的患者相比较，整体OS呈获益趋势，但差异尚未达到统计学意义。最近，MONALEESA-7研究结果显示：Ribociclib联合内分泌治疗带来显著的整体OS获益。本文将对PALOMA-3和MONALEESA-7研究进行联合分析。
PALOMA-3研究
PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机、安慰剂对照的III期研究，对比氟维司群+Palbociclib和氟维司群+安慰剂，治疗既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌。患者按2:1的比例随机分配接受氟维司群+Palbociclib或氟维司群+安慰剂治疗。分层因素包括既往内分泌治疗敏感性、内脏转移状态、月经状态。研究者评估的PFS（既往已有报道）是主要终点，而OS是既定的次要终点，定义为随机至任意原因导致的患者死亡。
PALOMA-3研究共入组521例患者（定义为ITT人群），其中氟维司群+Palbociclib组347例，氟维司群+安慰剂组174例。更新的PFS结果与既往报道结果一致，与氟维司群+安慰剂组相比，氟维司群+Palbociclib组PFS得到显著延长，mPFS分别为11.2个月、4.6个月，HR 0.497；95%CI：0.398～0.620，P<0.000001（见下图）。
OS分析的截止日期为2018年4月13日，中位随访时间为44.8个月，入组的521例患者中，310例患者死亡。氟维司群+Palbociclib组和氟维司群+安慰剂组分别有201例和109例患者死亡，两组的mOS分别为34.9个月、28.0个月，HR 0.81；95%CI：0.64～1.03；P=0.09，OS绝对获益6.9个月（见下图）。预计的3年OS率，两组分别为50%和41%。
根据既往内分泌治疗敏感性、内脏转移状态、和绝经状态3个既定的分层因素进行亚组分析。既往内分泌治疗敏感的410例患者中，氟维司群+Palbociclib组和氟维司群+安慰剂组的mOS分别为39.7个月、29.7个月，HR 0.72；95%CI：0.55～0.94，OS绝对获益达到10个月。既往内分泌耐药的患者有111例，mOS分别为20.2个月、26.2个月，HR 1.14；95%CI：0.71～1.84；P=0.30。
在PALOMA-3的研究结果显示，氟维司群+Palbociclib较之氟维司群+安慰剂可以带来6.9个月的OS绝对延长。这与氟维司群+Palbociclib治疗显著延长的PFS结果相符，而在既往内分泌治疗敏感的人群中，则观察到OS有10个月的延长，HR=0.72，单侧P=0.0081。
MONALEESA-7研究
MONALEESA-7研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，对比了Ribociclib和安慰剂联合内分泌治疗用于绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌。患者1:1随机分配接受Ribociclib（600mg，每天口服，连续使用21天后停药7天，28天为1个周期）或安慰剂治疗。两组患者均同时接受戈舍瑞林治疗，并且同时接受非甾体类AI（阿那曲唑或来曲唑）或他莫昔芬治疗，两组患者不允许交叉。
研究共入组晚期患者672例，1:1随机分配进入Ribociclib组（n=335）或安慰剂组（n=337），两组均以他莫昔芬（20 mg/d）+OFS或NSAI（来曲唑2.5mg/d，阿那曲唑1mg/d）+OFS为基础用药。分层因素包括是否合并肝脏或肺转移、晚期阶段是否接受过化疗以及入组后的内分泌治疗方案（他莫昔芬或非甾体AI）。主要研究终点为研究者评估的PFS，既往已经报道，重要的次要终点为OS。
研究结果显示，ribociclib组和安慰剂组42个月的OS率分别为70.2%和46.0%（表1）。ribociclib组对比安慰剂组，可以显著延长患者OS，两组的mOS分别为NE、40.9个月；降低了29%的死亡风险（HR 0.71；95%CI：0.54～0.95；P=0.00973；图1A）。在495例接受AI治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有24.6%（61/248）和32.4%（80/247）的患者死亡，预估42个月的OS率，两组分别为69.7%和43.0%（HR 0.70；95%CI：0.50～0.98；图1B）。在177例接受他莫昔芬治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有25.3%（22/87）和32.2%（29/90）的患者死亡，预估42个月的OS率，两组分别为71.2%和54.5%（HR 0.79；95%CI：0.45～1.38；图1C）。
MONALEESA-7研究显示，ribociclib+内分泌治疗相比于单纯内分泌治疗，可以显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌的OS。在接受AI治疗的亚组中，ribociclib+内分泌治疗带来的获益与总体人群相似。
联合分析PALOMA-3和MONALEESA-7研究
为什么以上两个研究会得出不同的结果呢？我们知道，不同的入组人群及后续治疗情况会导致迥异的OS研究结果。为了深入分析导致不同结果的原因，我们将两个研究的后续治疗情况及入组人群进行了仔细的对比！
首先就入组人群而言：两个研究分别入组521例和672例HR+/HER2- 晚期乳腺癌。PALOMA-3研究的入组人群是既往内分泌失败的患者【辅助治疗(AI或他莫昔芬)期间或辅助治疗结束≤12个月进展，晚期疾病进展或AI/其他内分泌治疗结束≤1个月】，也就是说包含内分泌治疗原发性耐药和继发性耐药的患者（表2）；而MONALEESA-7研究纳入的人群是针对晚期乳腺癌未进行内分泌治疗的患者，也就是一线内分泌解救的患者（表2）。另外，PALOMA-3研究的入组人群中有34%的患者接受过解救化疗（表2），而MONALEESA-7研究纳入的人群中仅仅只有14%的患者接受过解救化疗（表2）。因此，我们得出的结论是：PALOMA-3研究纳入的人群病期更晚，并且均为内分泌治疗耐药，包括原发性（辅助内分泌治疗2年内复发）和继发性内分泌耐药；而MONALEESA-7研究的入组人群均是一线内分泌解救的患者，病期较早。从两个研究对照组的mOS数据也可以得到验证（PALOMA-3对照组：mOS为28月，MONALEESA-7对照组：mOS为40.9月）
表2 PALOMA-3和MONALEESA-7研究入组标准对比
发现两个研究入组人群的差异后，我们再对两个研究的结果进行联合分析。PALOMA-3研究中定义的既往内分泌敏感是在辅助性内分泌治疗的24个月后复发，或晚期治疗阶段对先前的疗法有临床获益的患者，更类似于内分泌治疗继发耐药的患者。氟维司群+Palbociclib较之氟维司群+安慰剂，在整体人群中带来6.9个月的OS绝对延长，但差异并没无统计学意义。在既往内分泌治疗敏感的人群中，氟维司群+Palbociclib较之氟维司群+安慰剂，OS有10个月的延长（39.7月 vs 29.7月），差异有统计学意义（HR 0.72，95%CI：0.55～0.94，P=0.0081）。（见下图）
而MONALEESA-7研究中定义的既往内分泌敏感是完成辅助内分泌治疗后12个月后复发。结果显示：ribociclib+内分泌治疗相比于单纯内分泌治疗，可以显著延长HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的总体人群的OS，差异有统计学意义；并且在接受AI治疗的亚组中，ribociclib+内分泌治疗带来的获益也与总体人群相似。我们再依据距以前内分泌治疗结束时间进行分层，发现未经过任何内分泌治疗(包括辅助治疗阶段）的亚组有404例（60.1%）、辅助内分泌治疗结束12月以内复发（继发性耐药）的亚组有205例（30.5%）、辅助内分泌治疗结束12个月后复发（内分泌敏感）的亚组有60例（8.9%）。分层分析发现：仅未经过任何内分泌治疗的亚组，OS获益具有统计学意义；辅助内分泌治疗结束12个月以内复发的亚组，ribociclib+内分泌组OS仅有获益趋势；而辅助内分泌治疗结束12个月后复发的亚组，ET+OFS组OS有获益趋势，当然这可能与亚组样本量较小有关。（见下图）
其次就后续治疗情况而言，PALOMA-3中安慰剂+氟维司群组有16%的患者在后续治疗中接受了CDK4/6抑制剂的治疗（见下表），即CDK4/6抑制剂对安慰剂+氟维司群组的OS存在一定贡献，从而影响最终的结果。
将PALOMA-3和MONALEESA-7研究进行联合分析后发现，两个研究OS获益结果的差异主要来自于研究入组人群的差异。既往涉及3个CDK4/6抑制剂的临床试验显示，接受CDK4/6抑制剂治疗的患者均有明显的PFS获益；就像3个AI类药物一样，MONALEESA-7研究显示的总体人群的OS获益应该可以视为所有CDK4/6抑制剂均能起到的作用。目前，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗已经作为一线内分泌解救的首选方案，以上两项研究的结果显示，给HR+/HER2-晚期乳腺癌带来的PFS的获益，最终能够转化为总体人群的OS获益，HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗已经正式进入“靶向+内分泌治疗”的新时代。
苏公网安备32059002004080号
