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【2019 ESMO】石远凯教授：新型ALK抑制剂WX-0593片的I期研究结果揭晓

2019年09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月27日-10月1日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙召开。会上，“WX-0593片在ALK/ROS1阳性晚期实体瘤患者中的剂量递增、安全性、药代动力学和有效性研究”首次发布研究成果。在巴塞罗那现场，该研究的主要研究者——国家癌症中心副主任、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授代表研究团队，针对研究背景、成果亮点及对未来科研和临床的指导意义进行了解读。

石远凯

教授、主任医师、肿瘤学博士、博士生导师

国家癌症中心副主任

中国医学科学院肿瘤医院副院长

国家抗肿瘤药物临床研究机构副主任

抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室主任

中国医师协会肿瘤医师分会会长

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会主任委员

中国抗癌协会常务理事、副秘书长

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会前任主任委员

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会副主任委员

中国老年学和老年医学学会肿瘤分会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员

国家食品药品监督管理局药品审评专家

“重大新药创制”科技重大专项GCP组和化药组责任专家

国家干细胞临床研究专家委员会委员

齐鲁制药首个1.1类新药，新型ALK/ROS1抑制剂

EML4-ALK融合基因表达于3～5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，并且EML4-ALK无论在体外或体内的研究中均具有致癌活性，这种活性能被ALK抑制剂有效阻断，说明其在肺癌的发生发展过程中起着关键性的作用。ROS1重排阳性占NSCLC人群的1%～2%，在肺癌的发生发展过程中同样起着关键性的作用。

WX-0593片是中国民族企业齐鲁制药研发的首个1.1类新药，为新型的ALK/ROS1抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型以及ALK抑制剂耐药突变的ALK 激酶的活性，同时也可有效抑制不同融合类型ROS1激酶的活性。

安全性：安全窗宽，耐受性好

该研究选择未经治疗或经标准治疗失败后的ALK/ROS1阳性晚期实体瘤患者，共入组54例，分配至30、60、90、120、180、240、300 mg各组，每天给药1次，观察WX-0593片的安全性和耐受性，以及药代动力学特征和初步疗效。

该研究中300mg组1例受试者出现3级QTc间期延长和2级慢性心功能衰竭，为剂量限制性毒性（DLT）事件。WX-0593片常见的不良反应有高胆固醇血症、恶心、高血压、谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高、高脂血症、高血糖症、呕吐等，严重等级大部分为1/2级。有5例（9.3%）受试者报告严重不良事件（SAE），其中2例与试验药物相关，分别为ALT/AST升高（180 mg组）和慢性心力衰竭（300 mg组），未出现与研究药物相关的死亡。WX-0593片在安全性方面具有显著优势。

药代动力学：良好的药代动力学特征

WX-0593的血药浓度随剂量增加而升高，Tmax为1～2 h，T1/2为17～27，AUC0-24为997～10764 h*ng/mL，具有良好的药代动力学特征。

图1 WX-0593片单次给药及多次给药下的药时曲线

疗效评估：WX-0593 片对未使用过ALK抑制剂或克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者具有显著疗效，对ROS1阳性NSCLC患者也具有明显的抗肿瘤作用

在疗效方面，起始剂量30 mg即具有显著的抗肿瘤作用，120mg与180mg对晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效最为显著，其中未使用过ALK抑制剂的患者ORR分别为85.7%（6/7）和75%（3/4），克唑替尼耐药的患者ORR均为50%（1/2和3/6）。对于ROS1阳性的患者，180mg组入组2例未服用过克唑替尼的患者均达到客观缓解。

在各剂量组所有未服用过ALK抑制剂的患者中，71.4%（15/21）的患者在服药21天后即达到客观缓解。截至数据统计时，39例受试者仍在服用试验药物，无进展生存期（PFS）尚未达到。

上述结果显示，WX-0593片在ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者中均具有显著的抗肿瘤疗效，且起效剂量低，起效迅速，安全窗宽，120mg/180mg有望成为Ⅱ期临床试验推荐剂量。

表1 客观缓解率（ORR）结果

*含有1例ALK与ROS1双阳性患者； # 患者C01使用克唑替尼(印度版)和色瑞替尼，患者F10使用CT-707。

BOR: 最佳反应；Other: 患者C01使用克唑替尼(印度版)和色瑞替尼，患者F10使用CT-707。

图2 靶病灶较基线最大变化百分比的瀑布图

WX-0593片有望成为我国自主研发的新型ALK/ROS1抑制剂

WX-0593片是齐鲁制药首个1.1类新药，是齐鲁制药“仿创结合、以创为主”科技创新战略的成果，有望成为我国自主研发的新型ALK/ROS1抑制剂，良好的安全性和疗效已在扩展阶段研究中得到了进一步证实。本项目同时开展了针对克唑替尼耐药NSCLC患者的Ⅱ期临床研究，和针对未接受过系统性抗肿瘤治疗患者的Ⅲ期临床研究，未来将获得更新的、进一步的、详细的研究结果。

国产创新药物WX-0593片上市后，将为中国的ALK/ROS1阳性NSCLC患者，特别是为晚期患者提供新的用药选择。

关于齐鲁制药有限公司

齐鲁制药以仿制为基础，同时不断拓展创新药物研究领域，2015年以来，公司相继在美国西雅图、旧金山、波士顿以及中国上海建立了4家创新中心，形成了以济南总部药物研究院为研发主体，上游与齐鲁制药美国公司、国内外创新研究公司相衔接，下游与各子公司研发部相衔接，涵盖化学药物、生物技术药物的早期发现、开发、产业化的完整创新研发体系。“大医精诚，家国天下”，公司凝练出独具齐鲁特色的企业文化，积极倡导“有国有厂才有我们幸福的家”的齐鲁精神，实现员工与企业的共同成长，在快速发展的同时，切实履行各项社会责任，扶危救困，奉献爱心，以辉煌的成就、傲人的气魄展现中国民族医药企业的发展与腾飞。