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WCLC 2019速递∣KEYNOTE-189研究更新：TMB并不影响帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC疗效

2019年09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月7-10日，由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开。当地时间9月8日下午，来自意大利米兰Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori的Marina Chiara Garassino教授汇报了KEYNOTE-189研究中肿瘤突变负荷（TMB）与帕博利珠单抗联合化疗疗效关系的探索性分析结果，更新的数据显示，无论患者TMB高低，并不影响帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）疗效，研究结果备受全球专家学者关注。

OA04.06——KEYNOTE-189研究的TMB评估：帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC

Marina Chiara Garassino教授现场汇报研究结果

研究背景及方法

KEYNOTE-189研究是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，在晚期非鳞NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类或安慰剂联合培美曲塞铂类，先前的研究结果显示，相比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）：两组的中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.48，95%CI 0.40~0.58；P＜0.00001）；中位OS分别为22.0个月和10.7个月（HR=0.56， 95%CI 0.45~0.70；P＜0.00001）。同时无论患者PD-L1表达水平如何，均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS和OS获益。

帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者OS和PFS

当前已经有大量研究探索了TMB作为NSCLC免疫治疗的疗效预测标志物，本研究进行这一探索性分析以期回答以下问题：第一，TMB作为连续型变量，是否与帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗的疗效相关？第二，在TMB高或TMB低组患者中，帕博利珠单抗联合化疗相比于安慰剂联合化疗的疗效优势是否存在差异。

研究共入组616例初治、EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，2∶1随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞铂类（n=410）或安慰剂+培美曲塞铂类（n=206）。研究采用全外显子测序检测了肿瘤组织和配对正常DNA，以评估组织TMB（tTMB）。研究以既定的175 mut/exome或150 mut/exome作为cut-off值进行TMB分组。

研究结果

探索性分析中，共293例（48.3%）患者进行了TMB评估，定义为tTMB可评估人群，其中帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别为207例和86例。疗效分析显示，tTMB可评估人群在OS、PFS和ORR上与总体人群相似。

tTMB可评估人群和总体人群的疗效相似

将TMB作为连续型变量进行分析，结果显示TMB与帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗的OS、PFS和ORR均无显著相关性。

tTMB作为连续型变量分析其与疗效的关系

此外，tTMB与PD-L1表达也无显著相关性。在帕博利珠单抗联合化疗组中，r=-0.08（P=0.27）；在安慰剂联合化疗组中，r=-0.01（P=0.92）。

PD-L1与tTMB的关系

分别以tTMB=175mut/exome（约13mut/Mb）为cut-off值，将tTMB作为分组变量将患者分为tTMB高组（≥175mut/exome，N=134，45.7%）和tTMB低组（＜175mut/exome，N=159，54.3%）。同时以150mut/exome（约10mut/Mb）为cut-off值，将tTMB作为分组变量将患者分为tTMB高组（≥150mut/exome，51.9%）和tTMB低组（＜150mut/exome，48.1%）。

以175mut/exome和150mut/exome作为cut-off值进行OS分析，tTMB高和tTMB低组间疗效相似。

当以tTMB≥175mut/exome（约13mut/Mb）为cut-off值进行分析时，结果显示，无论患者tTMB高低，帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗组的OS显著更长：在tTMB高组，帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗组的中位OS分别为23.5个月和13.5个月（HR=0.64，95%CI 0.38～1.07）；在tTMB低组，两组的中位OS分别为20.2个月和9.9个月（HR=0.64，95%CI 0.42～0.97）。

以tTMB=175mut/exome作为cut-off值分组对比OS

PFS和ORR分析观察到相似的结果。PFS对比上，tTMB高组帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗组的中位PFS分别为9.2个月和4.7个月（HR=0.32，95%CI 0.21～0.51）；在tTMB低组，两组中位PFS分别为9.0个月和4.8个月（HR= 0.51，95%CI 0.35～0.74）。

以tTMB=175mut/exome作为cut-off值分组对比PFS

ORR对比上，tTMB高组帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗组的ORR分别为50.0%和11.8%；tTMB低组，两组的ORR分别为40.2%和19.2%。

以tTMB=175mut/exome作为cut-off值分组对比ORR

研究结论

研究者表示，采用全外显子组测序评估tTMB与帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗或安慰剂联合培美曲塞卡铂化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效无显著相关性，在TMB高和TMB低组患者中，帕博利珠单抗联合化疗的OS获益相似。研究结果提示，tTMB可能并不能帮助筛选从帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类一线治疗获益更多的晚期非鳞NSCLC患者。此外研究者也表示该研究存在一定的局限性，作为探索性分析，仅纳入了48%的研究人群。

专题讨论

来自美国Sarah Cannon研究所的Melissa Johnson教授在专题讨论中探讨了KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-021研究TMB分析结果，并表示：“两项研究发现相同的结果，tTMB并不能预测帕博利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效。同时PD-L1表达也与tTMB无相关性，再次证实PD-L1和TMB为两个独立的生物标志物。当然研究存在一定的局限性，研究仅纳入ITT人群，同时tTMB总是有局限的临床适用范围。我们需要了解更多，是否存在其他的TMB分割点？为什么不把PD-L1和TMB分开呢？”

Melissa Johnson教授现场点评

参考文献

Garassino MC,Rodriguez-Abreu D,Gadgeel S,et al.Evaluation of TMB in KEYNOTE-189: Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Placebo Plus Chemotherapy for Nonsquamous NSCLC[EB/OL].WCLC 2019,OA04.06.