乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害女性健康，而激素受体（HR）阳性乳腺癌占乳腺癌的70%~80%。规范、合理及个体化的精准治疗对于改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量具有非常重要的意义。本文分享一例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在晚期一线治疗通过CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）联合内分泌治疗，生存获益的同时提高生活质量的案例，探讨这类患者的诊疗思路。
中南大学湘雅医院乳腺科副主任
中国医师协会外科医师分会乳腺专业外科医师委员会青年委员
湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
湖南省医学会普通外科专业委员会乳腺、甲状腺学组委员兼秘书
湖南省乳腺癌防治临床医学研究中心副主任
中南大学湘雅医院乳腺科主治医师、外科学博士
2018年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会“乳腺肿瘤菁英赛”全国总决赛团队冠军
主攻方向为乳腺癌的个体化及综合治疗
参与国内多项乳腺癌临床试验
负责科内晚期乳腺癌患者的综合诊疗
基本病史
患者女性，46岁，未绝经。以主诉“右乳癌术后5年余，淋巴结转移癌1周，发现肝、肺结节1周”入院。无基础疾病，婚育史、家族史无特殊。
现病史
患者于2013年9月13日因“发现右乳肿块2年余”第一次入院。专科查体：右乳外上扪及一质硬肿块4.5cmx4cm，右腋下扪及多个质硬肿大淋巴结，较大者1.5cmx2cm，巴德针右乳肿块穿刺活检病理：右乳浸润性导管癌Ⅱ级，免疫组化：Ki67（20%+），P53（+），ER（80%+），PR（20%+），HER2（1+），nm23（+），E-cadherin（+），P120（膜+），细针穿刺右腋下淋巴结病理：见癌转移。胸片及彩超提示肺部、腹部未见异常，初始TNM分期为T2N1M0。
患者完成术前新辅助TEC方案化疗3周期之后，专科查体：右乳肿块较前明显缩小至1cmx1cm，右腋窝淋巴结未扪及，遂于2013年11月21日行右乳癌改良根治术。术后病理：右乳浸润性导管癌Ⅱ级，淋巴管见癌栓，腋窝淋巴结见癌转移（1/13），免疫组化：Ki67（5%+），P53（散在+），ER（95%+），PR（5%+），HER2（2+），nm23（+），E-cadherin（+），P120（膜+）。HER2 FISH（-）。
术后诊断：左乳浸润性导管癌 分子分型：HR+/HER2-（Luminal A型）
术后继续予以TEC方案3周期辅助治疗，未进行放疗。化疗结束后予以他莫昔芬口服维持治疗，但患者维持1年后自行停药，并停止常规复查。
疾病进展
2019年1月，患者因自行扪及右锁骨上质硬肿块，遂回院门诊就诊。专科查体：右乳缺如，右胸壁见10cm手术瘢痕，左乳发育正常，无乳头凹陷，无橘皮征，无酒窝征、无乳头溢液。左乳未扪及结节，双侧腋窝及左锁骨上未扪及肿大淋巴结，右锁骨上扪及2.5cmx2cm质硬固定肿大淋巴结。
辅助检查：①颈胸腹CT提示：右乳癌术后，双侧内乳淋巴结、右侧锁骨上窝淋巴结、双侧颈静脉链区淋巴结、纵隔内最上纵隔（1）、右上气管旁（2R）、左上气管旁（2L）、血管前（3A）、左下气管旁（主动脉窗）（4L）、主动脉窗旁（5）、隆突下（7）、右肺门（10R）可见多发增大淋巴结，纵隔淋巴结部分融合，最大淋巴结位于右侧锁骨上窝，短径约1.6cm，双肺散在多发大小不等结节灶，最大者位于右下肺前基底段，直径约1.2cm，肝内近膈顶处可见多发结节灶，边缘模糊，较大者大小1.8cm。考虑双肺多发转移，肝多发转移，双侧内乳淋巴结、右侧锁骨上窝、双侧颈部淋巴结、纵隔内多发淋巴结转移可能性大。②骨扫描：未见明显异常。
随后完成彩超引导下右锁骨上淋巴结穿刺活检，病理提示：（右锁骨上）低分化腺癌，结合病史及免疫组化考虑乳腺转移，免疫组化：Ki67（10%+），ER（70%+），PR（70%+），HER2（-）。
诊断考虑：全身多发淋巴结转移癌、肺转移癌、肝转移癌、右乳癌术后 分子分型：HR+/HER2-型（Luminal A型）。
晚期一线治疗选择
患者注重生活质量，在充分评估患者全身状况、转移病灶数目大小、病理分子分型并充分沟通患者治疗意愿之后，一线选择内分泌治疗，在患者行双侧卵巢去势手术之后，行CDK4/6抑制剂哌柏西利联合芳香化酶抑制剂阿那曲唑内分泌靶向治疗。
疗效评估
2周期治疗后复查，CT提示：原双肺多发转移瘤较前缩小（原较大者1.2cm，现0.4cm），肝多发转移瘤基本同前，双侧内乳淋巴结、右侧锁骨上窝、双侧颈部淋巴结、纵隔内及心膈角区多发肿大淋巴结均较前缩小（原较大者1.6cm，现0.8cm），疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。4周期、6周期治疗后复查，CT提示双肺多发转移瘤较前稍缩小，肝多发转移瘤基本同前，各部位淋巴结较前稍缩小，总体疗效评价PR（图1~3）。右锁骨上淋巴结（1.6cm，0.8cm，0.5cm），肺部结节（1.2cm，0.4cm，0.3cm，0.3cm），肝脏结节（0.7cm，0.6cm，0.6cm，0.6cm）
图1 右锁骨上淋巴结变化
图2 肺部转移灶变化
图3 肝脏转移灶变化
不良反应管理
患者诉服药后无发热、腹泻、恶心呕吐、疲乏等不适，生活质量可。第一周期定期检测血常规，白细胞和中性粒细胞最低分别为：2.0×109/L、1.22×109/L。中性粒细胞可在停药1周之内自行恢复至2.5x109/L左右，无需干预。随后每3月监测不良反应，治疗期间未出现因不良反应停药或减量的情况。
患者右乳癌术后5年余，因惧怕药物不良反应自行停用他莫昔芬4年，出现全身多发淋巴结转移，肺部、肝脏转移癌，转移病灶活检提示病理类型仍为HR+/HER2-。该例患者非常注重日常生活质量，初始治疗阶段经历的化疗不良反应让她记忆犹新，因此确诊复发时几近崩溃，一度想放弃治疗。
既往报道的PALOMA-2研究【1】结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI对比AI单药，显著提高了PFS，两组PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR 0.563；95%CI 0.461~0.687；P<0.0001）。这项研究中31.5%的患者为初诊Ⅳ期患者，内脏转移亚组分析显示，两组患者mPFS分别为19.3个月和12.3个月(HR 0.62；95%CI 0.47~0.81；P<0.0005)，而既往未使用过内分泌治疗并且伴有内脏转移的亚组中，两组mPFS分别为23.7个月和13.9个月(HR 0.55；95%CI 0.36~0.85；P<0.005)。
综合PALOMA-2研究结果，为让患者最大程度获益，经本院乳腺癌MDT会诊，讨论认为：该患者未按照计划完成规律内分泌治疗，他莫昔芬辅助内分泌治疗仅使用1年后自行停用，停用4年后复发，仍考虑为内分泌治疗敏感。对患者全身情况进行评估，考虑无内脏危象，且患者对生活质量要求较高，对化疗副作用心有余悸，一线治疗首选内分泌治疗。为在保证疗效的前提下尽可能提高患者生活质量，手术去势综合考虑后向患者推荐CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI的靶向联合内分泌治疗方案。
2019年ASCO年会报道了第一项CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗对比单药化疗（卡培他滨）的Young-PEARL研究【2】，这项研究入组绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者，结果显示，哌柏西利在疗效和安全性方面都优于单药化疗组，两组mPFS分别为20.1个月和14.4个月(HR 0.659；95%CI 0.437~0.994；P=0.0469)。Young-PEARL研究结果也为该患者选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗提供了依据。截至目前已经治疗7月余，多次疗效评估，综合疗效评价为PR。
本例患者晚期一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，2周期进行疗效评价，CT提示双肺多发转移瘤、双侧内乳淋巴结、右侧锁骨上窝、双侧颈部淋巴结、纵隔内及心膈角区多发肿大淋巴结均较前缩小。PALOMA-2研究也显示，对于一线接受CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，非内脏疾病和内脏疾病患者的首次肿瘤缓解时间分别为2.9个月和4.3个月【1】。患者2周期疗效评价已经达到PR，获益显著，起效时间非常迅速。
患者在治疗过程中出现白细胞、中性粒细胞降低，但在停药1周内自行恢复，无需干预。在对PALOMA系列研究的安全性合并分析【3】中发现，哌柏西利的主要不良反应依次是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、疲乏、贫血、恶心等，但其中中性粒细胞减少是剂量调整的主要原因。这是由于哌柏西利的作用机制引起的中性粒细胞减少是使得细胞周期停滞，但增殖的中性粒细胞前体会保留，因此在停药后中性粒细胞能够很快恢复。患者无需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），治疗安全性良好。
治疗期间，患者表示口服药物的治疗方式非常方便，药物不良反应完全可耐受，精神状态良好，生活质量并未因为治疗而下降，使她在陷入疾病复发的黑暗之后，又重新见到了未来的曙光。
专家点评
民进福建省委副主委
福建人大常委会委员
福建省肿瘤医院乳腺内科主任、硕导、省保健委专家
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中华医学会乳腺学组委员
中华预防医学会乳腺学组委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会内科治疗专业委员会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任
福建省肿瘤医院乳腺内科
肿瘤学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员
前期的遗憾：
该患者为绝经前女性，术前分期右乳浸润性导管癌Ⅱ级，HR+/HER2-型（Luminal B型），cT2N1M0，经新辅助TEC化疗3疗程后疗效PR，行改良根治术，术后病理为 右乳浸润性导管癌Ⅱ级，HR+/HER2-型（Luminal A型），术后继续TEC方案化疗3程。遗憾的是患者术后未接受辅助放疗。因为对于接受过新辅助治疗的乳腺癌患者，无论新辅助化疗的疗效如何，术后放疗的选择应以新辅助治疗前的乳腺癌分期作为放疗指征。对于该例患者来说，放疗也应包括同侧胸壁和同侧锁骨上，这可能也是化疗后5年出现右锁骨上淋巴结转移的原因之一。
此外，患者术后选择TAM内分泌治疗略显不足，对于绝经前肿块较大（T2及以上）、腋窝淋巴结转移阳性的乳腺癌患者，CSCO指南推荐OFS药物去势+TAM/AI。但从另一方面考虑，该患者仅使用1年TAM（自行停药）却能达到5年的DFS，也一定程度上暗示了该病人对内分泌治疗的敏感性。
转移后的幸运：
术后辅助治疗结束后4年，患者出现全身多发淋巴结转移、肺、肝转移，右锁骨上淋巴结活检病理为HR+/HER2-型（Luminal A型）。对于晚期转移性HR+/HER2-乳腺癌，各大指南包括NCCN、ASCO、ESMO、CSCO等均推荐内分泌治疗作为一线治疗的首选，仅对于存在内脏危象或明确的内分泌耐药病人才考虑首先使用化疗。ABC4指南中，内脏危象是指严重的器官功能障碍，可通过体征、症状、实验室检查评估，疾病进展迅速。常见的内脏危象包括弥漫性的内脏转移、脑膜转移、骨髓转移、肺部癌性淋巴管炎等。该患者不存在内脏危象，且回顾前期内分泌治疗的结果，1年TAM治疗的DFS达5年，因此该患者为内分泌敏感人群（R3复发）。
综合以上考虑，该患者复发时属于无内脏危险、无内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，PALOMA、MONALEESA、MONARCH系列研究证实，常规内分泌治疗（非甾体类AI）基础上加用CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中能明显延长PFS 10个月左右。哌柏西利是第一个在中国上市的CDK4/6抑制剂。Ⅱ期PALOMA-1/TRIO-18研究【4】显示，在ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利联合来曲唑较来曲唑明显延长中位PFS，两组中位PFS分别为20.2个月和10.2个月(HR 0.488；95%CI 0.319~0.748；P=0.0004)，亚组分析显示PFS优势在所有亚组中均保持一致。联合组的中位OS虽然没有统计学差异，但在数值也延长了3个月（分别为37.5个月和34.5个月）。另外，联合组较单药组的中位至后续化疗时间也明显延长了9个月，两组分别为26.7个月和17.7个月（HR 0.66）。后续Ⅲ期PALOMA-2研究【1】纳入666名绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，中位随访3年结果显示哌柏西利联合来曲唑较安慰剂联合来曲唑在晚期一线治疗中明显延长中位PFS达13个月，两组分别为27.6个月和14.5个月(HR 0.563；95%CI 0.461~0.687；P<0.0001)，并且联合组在所有的亚组中均保持了PFS的优势，至后续化疗时间也明显延长了10.5个月，两组分别为40.4个月和29.9个月(HR 0.735；95%CI 0.589~0.917；P<0.005)。在临床缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）方面，联合组的ORR达55.4%，CBR可达84.3%。
对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌是否也可以联用CDK4/6抑制剂呢？MONALEESA-7研究【5】给了我们答案，该研究纳入672名绝经前乳腺癌一线治疗患者，结果显示绝经前患者内分泌治疗（TAM或OFS+AI）联合ribociclib与安慰剂比较也明显延长了中位PFS，两组分别为23.8个月和13个月(HR 0.55；95%CI 0.44~0.69；P<0.0001)，总生存也得到延长。中位PFS结果的风险比为0.55，与绝经后各项研究数据的HR相似，提示联用CDK4/6抑制剂在绝经前和绝经后患者的获益程度是相似的。
副作用方面，PALOMA-1/2/3合并安全分析【3】发现，联合治疗组主要不良事件为血液学毒性，虽然中性粒细胞减少最常见，但发热性粒缺的发生率小于1.8%，因粒缺发热导致治疗停止的比例小于1.6%。不良反应在治疗前6个月达到高峰，后期达平台期。从该病人的治疗中也能发现，患者的白细胞减少在停药1周内能够自行恢复，联用哌柏西利安全可靠。
对于该患者来说，虽然出现了复发，但非常幸运的是，该患者手术去势后一线治疗选择了哌柏西利+AI这一优秀的治疗方案，也获得了明显的临床获益。该病例将指南与病人相结合，通过合理临床实践给病人带来切实的临床获益，值得我们学习和借鉴，也给我们带来启发：HR+/HER2-乳腺癌已进入内分泌靶向治疗时代，CDK4/6抑制剂作为内分泌靶向治疗的主力军，期待它在新辅助治疗、辅助治疗、甚至HER2阳性乳腺癌等更广大的领域发挥更大的作用。
【1】Rugo H S,Finn R S,Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up.[J] .Breast Cancer Res. Treat., 2019, 174: 719-729.
【2】Yeon HP, Tae YK, Gun MK, et al. A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746).J Clin Oncol 37, 2019(suppl;abstr 1007).
【3】Diéras Véronique, Rugo H S , Patrick S , et al. Long-term Pooled Safety Analysis of Palbociclib in Combination With Endocrine Therapy for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer.[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2018.
【4】Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:25-35.
【5】Im SA, Lu YS, Bardia A, Harbeck N, Colleoni M, Franke F, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019;381:307-16.
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